Cercetarea descoperă o nouă țintă pentru neuroprotecția în boala Parkinson
Boala Parkinson (PD) este a doua cea mai frecventă formă de boală neurodegenerativă, afectând peste zece milioane de oameni la nivel mondial.
Deși terapiile actuale vizează simptomele bolii, acestea nu previn neurodegenerarea subiacente care stă la baza afecțiunii. O echipă de cercetători de la University Hospitals, Case Western Reserve University și Louis Stokes Cleveland VA Medical Center a identificat anterior un medicament promițător destinat tratării afecțiunilor neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer (AD) și leziunile cerebrale traumatice, într-un studiu publicat în revista științifică Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Studiul colaborativ, co-condus de Andrew A. Pieper și Sanford Markowitz, a fost recompensat cu Premiul Cozzarelli 2025 pentru științe biomedicale, demonstrând că inhibarea unei enzime din sistemul imunitar, cunoscută sub numele de 15-PGDH (15-hidroxi-prostaglandin dehidrogenază), are un efect neuroprotector puternic prin restricționarea producției de specii reactive de oxigen care dăunează creierului.
Dr. Pieper este președintele Morley-Mather al Neuropsihiatriei la University Hospitals și profesor de psihiatrie translațională la Case Western Reserve University. De asemenea, el este director al Brain Health Medicines Center la Harrington Discovery Institute și investigator la Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center.
Dr. Markowitz este profesor de genetică oncologică și profesor distins la Case Comprehensive Cancer Center și la Divizia de Hematologie-Oncologie a Departamentului de Medicină de la Case Western Reserve și UH Seidman Cancer Center.
Recent, în colaborare cu Min-Kyoo Shin, fost trainee postdoctoral în laboratorul Pieper și actualmente profesor asistent la Seoul National University, aceștia au aplicat aceeași abordare la trei modele diferite de PD, observând o protecție similară și oferind informații mecanice suplimentare.
Rezultatele lor, publicate recent în revista științifică Redox Biology, sugerează că medicamentele aflate deja în dezvoltare pentru alte afecțiuni ar putea fi repurpose pentru a încetini sau preveni neurodegenerarea în PD.
„Am fost încurajați să vedem că atât țesutul cerebral uman afectat de boala Parkinson, cât și creierele modelelor noastre de șoareci prezentau niveluri anormal de ridicate de 15-PGDH”, a explicat Dr. Pieper. „Inhibarea genetică și farmacologică a restabilit homeostazia redox, protejând șoarecii de neuroinflamație, moartea celulară neuronală și deficiențele motorii observate în mod normal în aceste modele de PD.”
Dr. Markowitz a adăugat: „Am fost încântați să descoperim că inhibarea 15-PGDH mediază neuroprotecția prin reglarea descrescătoare a trio-ului de mediatori ai morții neuronale dopaminergice: lipocalina-2 (Lcn2), citokina pro-inflamatorie interleukina-1β și generatorul de oxigen reactiv Cybb/Nox2. Aceasta oferă noi perspective mecanice asupra modului în care inhibitorii 15-PGDH ar putea viza și preveni neurodegenerarea în boala Parkinson.”
Lucrările anterioare ale echipei de cercetare au demonstrat o penetrare CNS ridicată a inhibitorului 15-PGDH SW033291, dezvoltat în laboratorul Markowitz, cu niveluri susținute ale medicamentului atât în creier, cât și în plasmă timp de până la șase ore, și aproape completă ablație a activității enzimei 15-PGDH în creier. Siguranța clinică a inhibării 15-PGDH este susținută de absența toxicității într-un recent studiu clinic de fază 1 al inhibitorului 15-PGDH MF-300, precum și de constatările din rândul persoanelor cu mutații inactivante bialelice ale 15-PGDH, la care singurul fenotip observat constant este clubbing digital congenital.
„Încurajator este faptul că atât companiile farmaceutice, cât și cele biotehnologice au inițiat dezvoltarea inhibitorilor 15-PGDH pentru indicații periferice, iar inhibitorul MF-300 a finalizat deja studiile clinice de fază 1. Rezultatele noastre oferă acum raționamentul pentru a repurposa astfel de agenți pentru tratamentul PD”, a spus Dr. Markowitz.
Este notabil că protecția mediată de 15-PGDH într-un model generat de acumularea patologică de α-sinucleină, considerat a cauza boala umană, a fost realizată fără nicio modificare a acumulării α-sinucleinei fosforilate patologic. Aceasta demonstrează că beneficiul terapeutic poate fi obținut independent de acest aspect al patologiei sinucleinei.
„Această lucrare este similară cu constatarea noastră recentă că neuroprotecția mediată de 15-PGDH într-un model murin al bolii Alzheimer bazat pe amiloid a avut loc independent de modificările în patologia amiloidică, contribuind la un corp tot mai mare de dovezi că un efect terapeutic puternic poate fi obținut prin vizează răspunsul de deteriorare și inflamație al creierului față de principalii factori cauzatori ai bolii”, a declarat Dr. Pieper.
Următorii pași în această cercetare se vor concentra pe explorarea căilor de semnalizare descendente pentru a înțelege mai bine modul în care 15-PGDH contribuie atât la funcția normală a creierului, cât și la neurodegenerare. Disecția contribuțiilor și interacțiunilor acestor căi va necesita abordări experimentale farmacologice și genetice țintite. O investigație suplimentară asupra mecanismelor de reglementare care guvernează expresia Hpgd ar putea ajuta la clarificarea proceselor upstream care conduc la creșterea 15-PGDH în PD.
