Mamele expuse la frig oferă protecție metabolică puilor de șobolan prin lapte
Expunerea la frig în timpul sarcinii timpurii a modificat acizii biliari din laptele matern și metabolizarea microbiană, oferind puilor masculi de șobolan o protecție durabilă împotriva controlului deficitar al glucozei și acumulării de grăsime hepatică.
O expunere maternală la frig reprograma metabolismul descendenților printr-o axă microbiota-acizi biliari-Th17. Studiul a fost publicat în jurnalul npj Biofilms and Microbiomes și a evaluat impactul expunerii la frig asupra rezultatelor metabolice pe termen lung ale descendenților.
Studiul a folosit tehnici de imunofenotipare, transcriptomică, metabolomică și metode de cross-fostering, evidențiind faptul că puii masculi proveniți de la mame expuse la frig au demonstrat o toleranță la glucoză semnificativ îmbunătățită, o sensibilitate la insulină crescută și un profil hepatic mai bun atunci când au fost supuși unei diete de tip Western. Beneficiile metabolice au fost observate și la 18 luni de la naștere.
Aceste efecte favorabile s-au menținut până în adolescență, indicând o persistență a beneficiilor conferite de mame. Evaluările mecanistice au arătat că aceste avantaje au fost transmise parțial prin factori postnatali asociați cu lactația, cu acidul litocholic (LCA) din laptele matern identificat ca un mediator potențial. Rezultatele obținute pe modele animale au fost susținute de analize observaționale în rândul oamenilor, care au arătat că concepția în timpul iernii, utilizată ca un substitut pentru expunerea la frig din timpul sarcinii timpurii, era asociată cu un risc mai scăzut de a dezvolta boala hepatică grasă asociată disfuncției metabolice (MASLD).
Contextul modern, cu treceri la diete inspirate de stilul Western, a fost identificat ca un factor major în creșterea globală a condițiilor metabolice precum obezitatea. Alarmant, diabetul de tip 2 (T2D) și MASLD, afecțiuni asociate de obicei cu maturitatea, sunt raportate din ce în ce mai des în copilărie, sugerând o schimbare transgenerațională a riscurilor metabolice.
Framework-ul Origins Developmentale ale Sănătății și Bolii (DOHaD) explică aceste observații, susținând că expunerile de mediu în timpul ferestrelor prenatale și perinatale pot exercita efecte durabile asupra fiziologiei unui individ. Deși factorii negativi, cum ar fi poluanții sau dietele nesănătoase, predispun descendenții la boli în adolescență, intervențiile benefice ale mamelor, inclusiv exercițiile fizice și modificările dietetice, pot îmbunătăți reziliența metabolică a acestora.
Studiul a abordat această lacună de cunoștințe prin expunerea experimentală a șobolanilor gravide la temperaturi normale (25 ± 1°C) sau la condiții reci (4 ± 1°C) în primele 10 zile de gestație. Descendenții au fost crescuți la temperatura camerei până la sfârșitul alăptării (21 de zile), după care au fost supuși intervențiilor dietetice.
Intervențiile au constat în hrănirea puilor din cohorta experimentală cu o dietă bogată în grăsimi, care conținea 60% energie din grăsimi, împreună cu 10% fructoză în apă timp de 5 săptămâni. O altă cohortă a fost menținută pe o dietă standard până la 18 luni pentru a evalua rezultatele în perioada de vârstă adultă târzie.
Pentru a izola impacturile prenatale față de cele postnatale ale expunerii materne, s-au efectuat experimente de cross-fostering. La 24 de ore după naștere, o parte din puii nou-născuți au fost schimbați între mame expuse la frig și mame la temperaturi normale.
Schimbările metabolice pe termen lung și potențialele mecanisme fiziologice au fost evaluate utilizând tehnici moleculare de generație următoare, în special profilarea metabolomică a laptelui matern și a plasmei descendenților prin cromatografie lichidă-cromatografie de masă (LC-MS/MS).
De asemenea, celulele imune ale descendenților au fost evaluate prin citometrie în flux, iar modificările tisulare hepatice au fost elucidate prin profilarea transcriptomică prin secvențierea ARN-ului și reacția de polimerizare în lanț (qRT-PCR) în timp real.
Statistica studiului a arătat că puii masculi ai mamelor expuse la frig au avut avantaje metabolice semnificative comparativ cu cei născuți și crescuți de mame la temperaturi normale. Testele de toleranță la glucoză și insulină au arătat că, atunci când au fost hrăniți cu o dietă Western, aceștia au avut o toleranță și o sensibilitate la insulină semnificativ mai bune (p < 0.05).
De asemenea, măsurătorile greutății organelor, analizele trigliceridelor hepatice și analizele histologice au evidențiat reduceri semnificative ale greutății hepatice, acumulării de grăsime hepatică și nivelurilor trigliceridelor hepatice la puii născuți și crescuți de mame expuse la frig. Nu au fost observate diferențe hepatice comparabile la descendenții femele.
Experimentele de cross-fostering au indicat că aceste beneficii metabolice au fost mediate parțial de factorii postnatali asociați cu mama adoptivă, susținând un rol pentru lactație și componentele laptelui matern. Metabolomica a identificat că LCA, un acid biliar secundar, era foarte concentrat în laptele mamelor expuse la frig.
LCA nu a inversat direct modificările transcripționale induse de acidul palmitic în celulele HepG2 sau în liniile de celule leucemice Jurkat T. Totuși, tratamentul cu antibiotice a anulat efectele metabolice ale suplimentării cu LCA în șobolani, susținând nevoia de conversie microbiană a LCA în metaboliți activi.
Profilarea țintită a acizilor biliari a identificat niveluri plasmatice mai mari ale derivatelor LCA 3-oxo-LCA și isoalloLCA la puii masculi ai mamelor expuse la frig. O analiză bioinformatică a identificat Clostridium scindens, Ruminococcus gnavus și Eggerthella lenta ca fiind purtători proeminenți ai genelor care codifică enzimele relevante 3α-hidroxisteroid dehidrogenază.
Suplimentarea cu 3-oxo-LCA a redus expresia genelor din calea interleukinei-17 (IL-17) și a îmbunătățit toleranța la glucoză, sensibilitatea la insulină și rezultatele hepatice. Efectele sale nu au fost anulate de antibiotice, indicând că 3-oxo-LCA acționează după pasul de conversie dependent de microbiota al LCA.
Cercetătorii au testat apoi Clostridium scindens experimental în șobolani. Suplimentarea cu acest bacteriu a crescut excreția de 3-oxo-LCA și a reproducit mai multe dintre aceste rezultate protectoare.
Analizele observaționale în rândul oamenilor au arătat că concepția în timpul iernii era asociată cu un risc cu 24,9% mai mic de a dezvolta MASLD în cohorta UK Biobank, cu un raport de hazard (HR) de 0,751 și un interval de încredere (CI) de 95% de 0,
