Un studiu dezvăluie o abordare inovatoare în tratarea mezoteliomului
Mezoteliomul este un cancer rar, dar agresiv, de obicei cauzat de expunerea la azbest.
Fibra de azbest inhalată se fixează în plămâni, provocând inflamații care pot duce la formarea tumorilor după decenii. La nivel mondial, aproximativ 30.000 de persoane sunt diagnosticate anual cu mezoteliom. Tratamentele actuale – imunoterapia și chimioterapia – oferă beneficii limitate. Pacienții, adesea bărbați care au lucrat în construcția de nave, rafinarea petrolului și fabricarea azbestului, au o supraviețuire medie de aproximativ 12 luni și o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 10 la sută.
„Este o maladie cu o nevoie medicală semnificativă nesatisfăcută”, a declarat Brian Cunniff, profesor la Universitatea din Vermont.
Un studiu publicat pe 14 iulie în Nature Communications, realizat de Cunniff, cercetătoarea de la UVM Victoria Gibson și o echipă internațională de colaboratori, prezintă o nouă abordare contraintuitivă pentru tratarea acestei boli – și poate a altor forme de cancer.
Într-un studiu clinic de „fază unu”, sponsorizat de RS Oncology, LLC, pacienții cu mezoteliom recidivant au fost tratați cu un nou medicament, rezultând un control al progresiei bolii în 67% dintre ei, iar în unele cazuri tumorile s-au micșorat. Mai important, medicamentul a fost bine tolerat, iar acești pacienți grav bolnavi au trăit mai mult decât cei care au primit tratamentele standard.
Transformarea apărării cancerului în avantajul nostru.
La fel ca multe cancere, tumorile de mezoteliom generează niveluri ridicate de „specii reactive de oxigen” – molecule instabile și dăunătoare ca produs secundar al metabolismului rapid al celulelor tumorale. Pentru a supraviețui în aceste condiții, celulele tumorale cresc producția de enzime antioxidante, inclusiv una numită peroxiredoxin 3, sau PRX3, în mitocondriile celulelor, care protejează celulele tumorale de aceste molecule dăunătoare.
Insight-ul echipei de la UVM a fost să inverseze logica convențională a tratamentului cancerului. De-a lungul anilor, studiile clinice au încercat să crească antioxidanții pentru a combate cancerul, raționând că reducerea speciilor reactive de oxigen ar încetini creșterea tumorilor. Aceste studii au avut în mare parte eșecuri, iar unele au arătat că sporirea antioxidanților a promovat creșterea tumorilor. Echipa UVM a adoptat abordarea opusă: inhibarea PRX3, suprasarcină a celulelor tumorale cu stres oxidativ și uciderea acestora.
Medicamentul testat, dezvoltat de RS Oncology, bazat pe descoperirile UVM, folosește un antibiotic natural, thiostrepton, pentru a dezactiva PRX3. Aceasta provoacă o acumulare de peroxid de hidrogen în mitocondriile celulelor tumorale, declanșând moartea acestora. Deoarece celulele tumorale generează mai multe specii reactive de oxigen decât celulele normale, PRX3 se degradează mai repede în celulele tumorale, sporind selectivitatea față de celulele canceroase în detrimentul celor sănătoase.
Atunci când echipa a eliminat complet PRX3 din liniile celulare de mezoteliom, rezultatele au fost remarcabile: funcția mitocondrială a scăzut, proliferarea celulară s-a încetinit dramatic, iar celulele canceroase nu au mai fost capabile să formeze tumori în teste pe animale. Alte grupuri au demonstrat că, atunci când PRX3 este eliminat la șoareci sănătoși, nu apar efecte adverse, o constatare care răspunde unei obiecții comune la țintirea mitocondriilor. „Oamenii vin la noi la conferințe și spun că nu poți ținti mitocondriile pentru că sunt prea importante”, a spus Gibson. „Dovezile – că poți elimina genele pentru enzima PRX3 de la șoareci în dezvoltare și animalele funcționează normal – susțin abordarea noastră.”
De la laborator la clinică.
Fundamentele de laborator pentru această muncă au fost stabilite la Centrul de Cancer UVM în jurul anului 2015. Observând rezultate promițătoare cu thiostrepton, o echipă a format RS Oncology, o companie farmaceutică privată, pentru a traduce descoperirile UVM în clinică. Brian Cunniff de la UVM – asociat profesor în Departamentul de Patologie și Medicină de Laborator la Colegiul de Medicină Larner – activează ca ofițer științific principal al companiei. În cele din urmă, echipa a dezvoltat thiostrepton într-o formulare clinică nouă numită RSO-021 și a realizat un studiu clinic de fază unu în Regatul Unit sub supravegherea MHRA, echivalentul britanic al FDA, între 2022 și 2023.
Medicamentul este administrat direct în piept printr-un cateter deja plasat pentru pacienții cu „efuziuni pleurale” – o acumulare de fluid între plămân și peretele toracic, afectând aproximativ 90% dintre pacienții cu mezoteliom. Această livrare locală concentrează medicamentul la locul tumorii, limitând în același timp expunerea sistemică.
Studiul clinic de fază unu a îndeplinit cerințele de siguranță și tolerabilitate la o doză de 90 de miligrame, fără decese atribuite medicamentului. Crucial, echipa a demonstrat angajamentul țintit în probele de țesut ale pacienților, confirmând că mecanismul de acțiune al medicamentului, observat în celule și șoareci în laborator, funcționează și în tumorile umane.
Supraviețuirea fără progresie a fost în medie de 4,2 luni, comparabilă cu terapiile actuale. Mai semnificativ, supraviețuirea generală în cohorta de 15 pacienți a fost mai bună decât ceea ce se observă cu tratamentele existente – o descoperire pe care Cunniff o descrie ca fiind un potențial „punct de cotitură”.
„Datele noastre de supraviețuire globală sunt foarte promițătoare și sperăm că se vor menține cu pacienți suplimentari”, a spus Cunniff.
De asemenea, datele echipei sugerează că noul medicament poate ajuta la trezirea sistemului imunitar pentru a ataca sau încetini tumora. „Medicamentul nostru are atât activitate citotoxică, poate ucide celulele tumorale, dar are și capacitate imunomodulatorie, unde poate modula sistemul imunitar pentru a gestiona acum tumora”, a spus Cunniff.
Faza a doua a studiului clinic pentru medicament a fost finalizată, iar rezultatele urmează să fie prezentate la o întâlnire globală de oncologie anul acesta.
Cercetarea se extinde pe multiple fronturi. Echipa UVM și RS Oncology, în colaborare cu Universitatea din Leicester și alte instituții din Regatul Unit, dezvoltă inhibitori de PRX3 de generație secundară, care sunt mai solubili și pot fi livrați potențial sub formă de tabletă orală. Aceasta ar putea facilita introducerea medicamentului pe piață și ar putea avea aplicații pentru tipuri de cancer dincolo de mezoteliom. La UVM, Victoria Gibson, autorul principal al noului studiu, rămâne ca cercetător postdoctoral pentru a ajuta la inițierea unor noi cercetări folosind thiostrepton pentru malignități peritoneale, inclusiv mezot
