Un model AI prezice combinații eficiente de imunoterapie pentru cancerul hepatic
Cercetătorii de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center și de la Johns Hopkins University School of Medicine au dezvoltat un model computațional pentru a prezice care pacienți diagnosticați cu cancer hepatic primar, denumit carcinom hepatocelular (HCC), ar beneficia cel mai mult de tratamentele combinate cu imunoterapie și o terapie țintită ce blochează semnalele de creștere de care depinde tumora.
Acest proiect, susținut parțial de Institutul Național de Sănătate, a fost publicat online pe 14 iulie în Proceedings of the National Academy of Sciences.
„Multe tipuri de cancer au o progresie foarte rapidă, iar medicii nu au întotdeauna timp să încerce intervenții chirurgicale sau diverse tratamente, așa că ideea noastră a fost să creăm un model computațional în care să putem simula diferite doze sau combinații de terapii, ajutând medicii să aleagă cele mai bune opțiuni pentru pacienți”, a declarat Atul Deshpande.
Deshpande a menționat că instrumentul trebuie validat suplimentar înainte de a putea fi integrat în tratamentele clinice.
Platforma de modelare QSP spațial, dezvoltată în laboratorul lui Aleksander Popel, combină două instrumente. Primul este farmacologia sistemică cantitativă (QSP), un model matematic care utilizează ecuații pentru a captura răspunsul întregului corp la un tratament și poate simula progresia tumorii și efectele medicamentelor. Al doilea este un model bazat pe agenți care urmărește comportamentul individual al celulelor într-un scenariu dat.
Împreună, aceste instrumente nu doar că mapează numărul de celule prezente, ci și localizarea acestora, prezicând dinamica tumorii și microambientul înconjurător.
În acest studiu, Deshpande și colegii săi au extins platforma pentru a modela fibroblastele – un tip de celulă asociat anterior cu rezistența la imunoterapie în cancerul hepatic – și au dezvoltat un flux de lucru de calibrare pe bază de învățare automată, care ajustează simularea pe baza datelor din studii clinice reale, generând pacienți virtuali al căror răspuns anticipat poate fi comparat cu rezultatele reale.
„Într-un fel de «planificare a războiului», generăm o tumoră virtuală pentru a observa ce se întâmplă în microambient. Rezistă celulele canceroase? Dacă schimbăm arhitectura tumorii, acest lucru ajută celulele canceroase sau celulele imune?”, a adăugat Deshpande.
Un avantaj al modelului computațional este scala, afirmă el. De la un mic studiu inițial (faza I) cu 15 pacienți, poate genera o populație virtuală de dimensiunea unei faze III, permițând cercetătorilor să estimeze cum ar putea performa o terapie într-un studiu mult mai mare – rapid și fără riscuri pentru nimeni.
Când echipa a simulat tratamentul cu terapia țintită cabozantinib și imunoterapia nivolumab, atât individual, cât și împreună, ratele de răspuns prezise s-au corelat strâns cu cele raportate în studiile clinice reale – dovadă că pacienții virtuali se comportă similar cu cei reali.
Echipa a validat, de asemenea, arhitecturile tumorale prezise de model cu țesuturi reale post-tratament și a comparat microambientele respondenților cu cele ale non-respondenților.
Cercetătorii au descoperit că fibroblastele remodelau microambientul tumoral, creând un mediu imun supresor. Printre pacienții virtuali care nu au răspuns la tratament, investigatorii au observat că celulele fibroblaste formau un tip de zid fizic. „Chiar dacă celulele imune erau localizate aproape de tumoră, fibroblastul bloca celulele imune să ajungă la tumoră”, a spus Deshpande.
În mod ideal, modelarea ar putea avansa până la un punct în care, dacă mai multe tratamente ar fi disponibile pentru un anumit tip de cancer, cercetătorii ar putea ajuta la determinarea celor mai eficiente opțiuni sau a celor de evitat, a precizat Deshpande. Deoarece astfel de caracteristici arhitecturale – atât bariera fibroblastului semnalizată de model, cât și tiparele structurale măsurate în tumorile pacienților – sunt vizibile înainte de începerea tratamentului, acestea ar putea ajuta, în cele din urmă, la prezicerea celor care vor beneficia, conform cercetătorilor.
Studiul a fost co-supervizat de Popel și Elana Fertig; coautori au fost Shuming Zhang, Hanwen Wang, Yeonju Cho, Wendy Wong, Mark Yarchoan, Elizabeth Jaffee, Won Jin Ho și Luciane Kagohara, toți de la Johns Hopkins, și Heber Rocha de la Indiana University.
Proiectul a fost susținut prin granturi de la Institutul Național de Sănătate, Departamentul Apărării, Maryland Cancer Moonshot Research Grant și Maryland Cigarette Restitution Fund.
