Medicamentele cu anticorpi autoasamblanți vizează cu succes mai mulți receptori ai cancerului
Medicamentele moderne împotriva cancerului, care combină medicamentele anticancerigene cu proteine ce vizează specific celulele canceroase, reprezintă o clasă relativ nouă de medicamente, adesea administrate pacienților la care chimioterapia standard nu a avut succes.
Acești agenți terapeutici sunt foarte preciși, dar pot viza doar un singur tip de țintă din celula canceroasă, ceea ce le limitează eficiența împotriva tumorilor ce conțin mai multe tipuri de ținte. Aceasta devine mai probabilă pe măsură ce cancerul progresează sau când tumorile devin rezistente la terapiile convenționale.
O echipă de cercetători de la Washington University School of Medicine din St. Louis a demonstrat pe modele de șoareci că este posibil să se crească eficiența acestor medicamente, cunoscute sub numele de conjugate anticorp-medicament. Prin modificarea unor astfel de medicamente deja aprobate de U.S. Food and Drug Administration, astfel încât să se autoasamblaze în organism și să atace mai multe ținte canceroase, cercetătorii au îmbunătățit semnificativ efectivitatea acestora.
Studiul a fost publicat pe 15 iulie în Nature.
„Am demonstrat că atunci când două anticorpi care vizează cancerul se leagă împreună în organism, acestea se acumulează mai eficient la tumoră și îmbunătățesc răspunsul la tratament”, a declarat Patrícia M. Ribeiro Pereira.
„Există mult entuziasm aici, deoarece am arătat că nu este necesar să creăm o platformă complet nouă de medicamente pentru fiecare țintă terapeutică”, a adăugat Ribeiro Pereira. „Putem reutiliza anticorpii care există deja pentru a îmbunătăți tratamentele.”
În ultimii ani, conjugatele anticorp-medicament au transformat îngrijirea cancerului, cu 15 astfel de medicamente aprobate din 2011 pentru leucemie, cancer pulmonar, cervical și mamar, printre altele.
Aceste medicamente combină trei componente, fiecare având un rol specializat. Una este medicamentul citotoxic care ucide o celulă canceroasă atunci când este direcționat către celula corectă. Alta este proteina anticorp care se leagă de receptori unici pentru celulele canceroase, astfel încât medicamentul să acționeze specific în cadrul tumorilor și să nu afecteze țesutul sănătos. A treia este o moleculă de legătură care le conectează pe celelalte două componente.
Pentru că fiecare medicament poate fi atașat doar la un singur partener anticorp, aceste conjugate sunt foarte specifice și atacă doar celulele care conțin receptorii corespunzători. Aceasta le face foarte eficiente în tumorile relativ omogene, dar eficiența lor pe termen lung împotriva tumorilor mai complexe cu diversitate de tipuri celulare este limitată.
Ribeiro Pereira și echipa sa au dezvoltat o abordare pentru a depăși aceste limitări folosind ceea ce se numește chimie click, o tehnică care permite moleculor de conectare adaptabile să se alăture unei varietăți de alți compuși pentru a forma structuri moleculare interschimbabile într-un mod modular. Aceștia au creat un aparat de medicamente autoasamblabil care poate atașa un al doilea anticorp, dacă este necesar, dublând astfel tipurile de receptori la care poate lega o tumoră.
Ambele anticorpi utilizați în acest studiu sunt aprobați de FDA pentru terapiile canceroase și vizează receptorii care controlează creșterea tumorilor. Un anticorp se leagă de receptorul EGFR; al doilea, de receptorul HER2. O altă formă a tratamentului permite două tipuri diferite de anticorpi HER2 să se lege de părți diferite ale aceluiași receptor, ceea ce îi ajută să colaboreze mai eficient.
În modele de șoareci cu tumori pancreatice, gastrice sau mamare care conțineau celule ce exprimau receptori EGFR și alte celule ce exprimau receptori HER2, echipa lui Ribeiro Pereira a administrat mai întâi un anticorp care vizează fie EGFR, fie un anticorp care se leagă de o anumită porțiune a receptorului HER2. Anticorpii fuseseră toți ingineri cu o jumătate dintr-o moleculă specializată „click”.
La aproximativ o zi după aceasta, echipa a administrat un al doilea tip de anticorp HER2, care se leagă de o altă porțiune a acelui receptor, cu un conjugat de medicament care conținea, de asemenea, partenerul „click” complementar. Odată ajunse în organism, cele două anticorpi s-au unit selectiv. În funcție de abordare, receptorul HER2 putea fi atacat de două ori mai eficient sau atât HER2, cât și EGFR puteau fi vizate simultan. Ambele abordări au oferit tumorii o lovitură dublă de conjugat anticorp-medicament – iar tratamentul s-a dovedit mult mai eficient decât versiunile aprobate de FDA.
Etichetele radioactive dezvoltate de colegii lui Ribeiro Pereira au permis echipei să vizualizeze cât de mult medicament s-a legat de celulele tumorale. Aceștia au constatat că celulele tumorale au absorbit cantități mult mai mari de conjugate anticorp-medicament modificate decât este tipic pentru conjugatele anticorp-medicament de bază, posibil pentru că chimia click promovează aglomerarea anticorpilor pe suprafața celulelor canceroase, ceea ce îmbunătățește internalizarea acestora de către celulă.
Tumorile tratate cu noua formă a medicamentelor au dus la o supraviețuire semnificativ îmbunătățită: până la 90% dintre animale au supraviețuit 120 de zile după tratament în modelul pancreatic, în timp ce animalele tratate cu conjugate anticorp-medicament standard au supraviețuit, în medie, mai puțin de 80 de zile. Echipa a reușit, de asemenea, să optimizeze tehnica pentru a reduce acumularea necontrolată a medicamentului în ficat.
Deși acest studiu a testat medicamentele în modele de cancer pancreatic, gastric și mamar, Ribeiro Pereira a declarat că conjugatele anticorp-medicament modificate au potențialul de a trata multe tipuri diferite de tumori și, posibil, multe alte boli, inclusiv unele care sunt în prezent foarte dificile de tratat cu medicina convențională. Moleculele de legătură utilizate în acest studiu necesită între una și trei zile pentru a fi fabricate și permit o mai mare flexibilitate în crearea de medicamente de precizie pentru pacienți individuali, datorită abordării versatile a chimiei click.
„Încercăm să optimizăm acest instrument pentru a ajuta anticorpii să ajungă la tumori care sunt în mod normal foarte greu de tratat, cum ar fi tumorile cerebrale”, a spus Ribeiro Pereira. „Este incitant, deoarece procesul de dezvoltare a medicamentelor nu trebuie să înceapă de la zero – putem folosi medicamente care sunt deja aprobate de FDA, ceea ce ar putea ajuta la aducerea unor tratamente îmbunătățite mai repede în clinică. În același timp, abordarea este suficient de flexibilă pentru a fi adaptată la noi ținte canceroase pe măsură ce învățăm mai multe despre ce determină rezistența la tratament.”
