Terapia imunodepresoare pe termen scurt îmbunătățește temporar modificările cerebrale la șoareci adulți cu autism
Un nou studiu efectuat pe șoareci de către UCLA Health sugerează că inflamația în timpul sarcinii poate declanșa modificări cerebrale asemănătoare autismului la urmași, dar și că aceste efecte asupra creierului și comportamentului pot fi rapid, dar temporar, reversibile în viața adulților printr-o dozare pe termen scurt a medicamentului imunodepresor rapamicină.
Chiar și inflamația ușoară în mijlocul sarcinii a fost asociată cu apariția simptomelor autismului la urmași, cum ar fi creșterea anormală a creierului, crize epileptice și o sensibilitate crescută la stimuli senzoriali, efecte care persistă până în viața adultă.
În studiul publicat în revista Nature Communications, cercetătorii de la UCLA au descoperit că o singură doză de rapamicină a îmbunătățit semnificativ semnalele cerebrale și simptomele comportamentale ale acestor urmași în aproximativ două ore, un interval prea scurt pentru a corecta modificările fizice de bază ale creierului cauzate de inflamația maternă.
Studiul nu a identificat rapamicina ca un tratament viabil pentru aceste simptome la oameni, având în vedere efectele sale temporare și potențialul de toxicitate asociat cu doze repetate. Cercetătorii au menționat că efectele medicamentului au relevat noi ținte terapeutice pentru dezvoltarea unor tratamente viitoare.
Subliniind nivelul de normalizare funcțională obținut în acest interval scurt, cercetătorii sugerează existența unor noi mecanisme prin care tratamentele pot acționa. Aceasta sugerează că creierul adult poate fi mai adaptabil decât am presupus anterior, chiar și în prezența modificărilor structurale din dezvoltarea timpurie. Aceasta ne îndreaptă atenția către circuitele funcționale ale creierului, nu doar către structura sa fizică, ca țintă pentru viitoarele abordări terapeutice.
Studiile anterioare au arătat că urmașii mamelor care suferă de inflamație în timpul sarcinii au o probabilitate mai mare de a dezvolta trăsături asociate autismului, precum comportamente repetitive și dificultăți în interacțiunea socială, împreună cu o creștere excesivă a creierului și procesarea sensibilă a stimulilor care continuă în viața adultă.
De asemenea, rapamicina a demonstrat în studii anterioare pe șoareci cu autism că îmbunătățește simptomele prin suprimarea unei căi hiperactive care semnalează creșterea celulară și proliferarea, cunoscută sub numele de calea mTOR.
Ce era mai puțin clar era dacă aceste modificări cerebrale ar putea fi totuși modificate în viața adultă și dacă beneficiile rapamicinei derivau dintr-o reparare structurală pe termen lung sau din schimbări funcționale rapide.
În acest studiu, cercetătorii au expus șoarecii gravide la un declanșator inflamator ușor în primele etape ale sarcinii, la o doză care nu a afectat semnificativ sănătatea mamelor. Urmașii au dezvoltat inflamație cronică la nivelul creierului și al organismului, o creștere ușoară a creierului, o semnalizare celulară hiperactivă în calea mTOR, o conectivitate dezorganizată a rețelelor funcționale ale creierului și comportamente asociate autismului.
Atunci când cercetătorii au administrat o doză unică de rapamicină urmașilor adulți, au observat o îmbunătățire rapidă în aproape toate măsurile: neuronii care activaseră anormal s-au calmat, susceptibilitatea la crize a scăzut, regiunile cerebrale care comunicau defectuos s-au reorganizat în tipare mai tipice, iar comportamentele repetitive și sensibilitatea excesivă la stimuli au fost reduse. Aceste schimbări au avut loc în aproximativ două ore, un interval prea scurt pentru a fi explicat prin tipul de reconfigurare fizică a sinapselor cerebrale care de obicei necesită mai mult timp.
„Aceste rezultate reformulează modul în care simptomele asociate autismului ar putea fi tratate. Dacă creierul adult rămâne capabil de normalizare funcțională, atunci unele trăsături ale autismului ar putea fi abordate cu succes fără a fi necesară corectarea diferențelor structurale de bază”, a declarat Dr. Janel Le Belle.
Pentru a înțelege mecanismele efectelor rapide ale rapamicinei, cercetătorii au examinat activitatea genică în celulele cerebrale înainte și după tratament. Au constatat că rapamicina a inversat expresia anormală a genelor legate de autism, epilepsie și funcția canalelor ionice, în special în neuronii excitatori, sugerând că medicamentul acționează prin reechilibrarea rapidă a excitabilității celulelor cerebrale, mai degrabă decât prin repararea diferențelor structurale ale creierului.
Aceste descoperiri sugerează că activitatea căii mTOR, organizarea rețelelor cerebrale și nivelurile de excitabilitate neuronală ar putea fi ținte potențiale pentru terapii viitoare destinate simptomelor specifice ale autismului, cum ar fi sensibilitatea excesivă la stimuli, un simptom comun, dar greu de tratat al autismului.
Dr. Neil Harris a avertizat că efectele tratamentului s-au dovedit a fi temporare și că dozarea zilnică a dus la dezvoltarea toleranței pe parcursul a câteva săptămâni. Aceasta, împreună cu potențialul ridicat de toxicitate al rapamicinei și faptul că aceste studii au fost efectuate pe șoareci, face ca utilizarea sa extinsă la oameni să nu fie potrivită.
„Aceasta ne îndrumă spre noi ținte terapeutice, cum ar fi neuromodularea circuitelor senzoriale sau echilibrarea inhibiției neuronale și excitației, mai degrabă decât spre rapamicină însăși ca tratament”, a spus Harris.
