Chimioterapia induce modificări genomice timpurii în tumorile copilăriei
Aproape jumătate dintre tumorile pediatrice tratate cu tipuri comune de chimioterapie au prezentat modificări ADN detectabile legate de tratament în termen de 18 luni, conform unui nou studiu internațional realizat de Spitalul pentru Copii Bolnavi (SickKids).
Cercetătorii afirmă că aceste modificări ar putea ajuta medicii să identifice mai devreme rezistența la tratament, înainte ca cancerul să revină sau să se răspândească, deschizând calea pentru o utilizare mai precisă a chimioterapiei.
Publicat în revista Nature, studiul a analizat peste 600 de tumori provenind de la 544 de pacienți din Canada, Australia și Statele Unite. Prin combinarea secvențierii întregului genom cu dosarele medicale detaliate și metode avansate de calcul dezvoltate la SickKids, echipa a identificat semnături genomice distincte ale modificărilor ADN lăsate de diferite chimioterapii. Unele dintre aceste modele au fost observate încă din primele 91 de zile de la începutul tratamentului.
Există o credință de lungă durată că cancerele pediatrice sunt genetic liniștite, deoarece nu au avut mult timp să se muteze. Totuși, a fost surprinzător să vedem câte mutații găsite în tumorile care au recidivat sau s-au răspândit erau legate de chimioterapia utilizată pentru a trata cancerul inițial.
Printre cele mai remarcabile descoperiri s-a numărat impactul chimioterapiei pe bază de platină, care este administrată aproape jumătate dintre pacienții tratați pentru cancer. În termen de 18 luni de la tratament, 48% dintre tumori prezentau o „semnătură” legată de platină în celulele canceroase supraviețuitoare.
Se poate reduce riscul efectelor tardive?
În ultimele 50 de ani, rezultatele în cazurile de cancer pediatric au evoluat considerabil, cu mai mult de 85% dintre pacienți supraviețuind. Totuși, efectele toxice ale chimioterapiei pot deteriora celulele sănătoase și pot cauza consecințe pe termen lung asupra sănătății, inclusiv riscul de deteriorare a inimii sau dezvoltarea altui cancer, ani mai târziu.
Asemenea „efecte tardive” au un impact unic asupra copiilor.
„Pentru un pacient tânăr, care are întreaga viață înainte, dezvoltarea unui cancer secundar sau a unei probleme cardiace la un deceniu distanță înseamnă confruntarea cu o nouă criză, care poate schimba viața, în adolescență sau în anii douăzeci”, afirmă Dr. Mehdi Layeghifard, autor principal, cercetător senior în cadrul Shlien Lab.
Până acum, cercetătorii nu știau cât de multă deteriorare a ADN-ului este legată de expunerea la chimioterapie sau când și cum apar tumorile rezistente la tratament în cazul cancerului pediatric. Semnăturile genomice, sau amprentele, sunt înregistrări ale modului în care celulele canceroase au răspuns la terapie și acum că cercetătorii au înregistrat aceste semnături unice, clinicienii pot urmări aceste semnături și identifica cancerele care evoluează în moduri ce le fac mai susceptibile la rezistența la tratament, răspândire sau recidivă ulterioară.
Studiul a necesitat noi niveluri de analiză computațională.
În cadrul studiului, cercetătorii au realizat analize genomice computaționale extrem de complexe necesare pentru a interpreta și traduce semnăturile pe care fiecare medicament anticancerigen le-a lăsat în genom.
„Am petrecut ani analizând datele și dezvoltând noi metode computaționale pentru a puncta aceste modele subtile și a le conecta la terapiile specifice”, afirmă Shlien, care consideră că aceasta este cea mai mare explorare a semnăturilor terapeutice în cancerul pediatric utilizând secvențierea întregului genom.
Lucrările au fost posibile datorită accesului cercetătorilor la informații detaliate despre expunerea la chimioterapie, cum ar fi tipul de terapie, doza și momentul, provenind de la atât de multe familii, majoritatea dintre ele fiind implicate în programul de secvențiere a cancerului pediatric de la SickKids.
Una dintre aceste familii este cea a lui Roman, din Oshawa, Ontario, care a fost șocată când fiul lor a fost diagnosticat cu limfom după ce a vizitat departamentul de urgență de la SickKids, primăvara trecută, cu o febră persistentă. El a fost tratat din mai până în septembrie, cu succes, iar limfomul său a intrat în remisie de atunci.
„Când am înțeles ce înseamnă să facem parte din KiCS, pentru a ajuta la găsirea de noi tratamente, am fost total de acord”, afirmă mama lui Roman. „În ciuda a ceea ce a trecut Roman, mi-a spus că este foarte mândru să contribuie la ajutarea altor copii. Dacă băiatul meu de nouă ani poate face parte dintr-o cercetare atât de importantă, atunci asta este destul de minunat.”
Un potențial sistem de avertizare timpurie
Studiul publicat în Nature exemplifică Sănătatea Preciziei pentru Copii, combinând informațiile genomice cu istoricul tratamentului pentru a înțelege mai bine cum ar putea o terapie să afecteze cancerul unui pacient în timp și să ajusteze tratamentul pentru a reduce potențial efectele toxice.
Descoperirile sunt, de fapt, un caz rar de multiple niveluri de precizie.
„Fiecare tumoră este unică și este determinată de biologia sa proprie, în funcție de locul de origine și de modul în care a evoluat”, afirmă Shlien. „Când o tratăm cu chimioterapie, interacțiunea dintre tumoră și tratament îi schimbă compoziția și traiectoria evolutivă. Definirea acelei interacțiuni ar putea ajuta clinicienii să detecteze semnale importante ale rezultatelor viitoare cu mult înainte ca acestea să devină vizibile clinic.”
Cercetătorii consideră că semnăturile genomice identificate în studiu ar putea, în viitor, să acționeze ca biomarkeri pentru a crea un potențial sistem de avertizare timpurie pentru copiii care urmează tratamente împotriva cancerului.
„Scopul final este ca clinicienii să folosească aceste semnături pentru a identifica pacienții cărora le-ar putea reduce chimioterapia și să intervină cât mai devreme, în termen de trei luni, dacă observă semnături genomice îngrijorătoare”, afirmă Layeghifard.
În viitor, acest lucru ar putea însemna un test de sânge pentru pacienți de orice vârstă care necesită chimioterapie. Este important de menționat că echipa de cercetare și-a validat descoperirile în seturi de date independente, care includ pacienți adulți.
„Credem în cele din urmă că aceste descoperiri vor avea o valoare clinică uriașă pentru cancerele adulte tratate cu medicamente similare”, afirmă Shlien.
