O nouă unealtă de editare genetică reduce simptomele Huntingtonului la șoareci
O unealtă de editare genetică concepută pentru a modifica precis gena care cauzează boala Huntington a redus fragmentele proteice toxice și simptomele asociate cu această afecțiune la șoareci, conform unui raport al cercetătorilor de la Universitatea din Illinois Urbana-Champaign.
În timp ce alte tratamente bazate pe gene s-au concentrat pe dezactivarea genei, echipa din Illinois a adoptat o abordare diferită. Cercetătorii au dezvoltat un instrument de editare bazat pe baze pentru a modifica un punct specific din gena huntingtin, astfel încât mașinăria celulară să sară peste o mică secțiune predispusă la generarea fragmentelor toxice, păstrând în același timp suficientă proteină huntingtin pentru a susține funcțiile normale.
Echipa a fost condusă de Pablo Perez-Pinera și Thomas Gaj, profesori de bioinginerie la U. of I., iar rezultatele lor au fost publicate în revista Nature Biomedical Engineering.
„Rezultatele noastre sugerează o nouă modalitate de a aborda tratamentul bolii Huntington: în loc să inactivăm complet proteina sau să vizăm căi colaterale, introducem o modificare foarte mică în genă care schimbă modul în care proteina este procesată de celule. Pentru boala Huntington, aceasta este o dezvoltare interesantă deoarece nu există un remediu și având mai multe posibile tratamente în dezvoltare oferă un motiv de speranță”, a declarat Perez-Pinera.
Boala Huntington este o afecțiune ereditară care provoacă pierderea progresivă a controlului asupra mișcărilor și declin cognitiv. Aceasta este cauzată de o mutație în gena HTT, care face ca proteina huntingtin să fie predispusă la tăiere în fragmente toxice ce ucid treptat celulele cerebrale. Deoarece simptomele se manifestă, de obicei, în mijlocul vieții, pacienții pot să nu își dea seama că au această afecțiune până când nu o transmit deja copiilor lor.
„Editorii noștri de baze au fost dezvoltați pentru a viza regiunea genei HTT care, atunci când este tăiată, poate iniția lanțul de evenimente ce duce la fragmentele toxice. Rezultatul este că, în loc să oprim complet proteina, modificăm modul în care gena este citită astfel încât cele mai dăunătoare fragmente proteice să nu fie produse”, a afirmat Gaj.
Echipa a testat peste 140 de editoare de baze, o tehnologie de editare genetică care convertește chimic o bază de ADN în alta fără a tăia ambele fire de ADN. Au identificat editoarele cele mai eficiente cu cele mai puține efecte neintenționate și le-au injectat în creierul șoarecilor cu gene HTT mutant.
Șoarecii care au primit tratamentul de editare bazat pe baze au prezentat o acumulare mai mică de fragmente proteice toxice, simptome reduse și o degenerare mai mică în interiorul creierului comparativ cu șoarecii netratați.
„Această abordare nu doar că demonstrează că editoarele de baze au potențialul de a fi utilizate pentru boala Huntington, dar deschide și calea pentru un nou tip de tratament potențial pentru alte afecțiuni genetice”, a adăugat Gaj. „Acest studiu ajută la demonstrat că tratarea bolilor genetice poate fi realizată fără inactivarea unei gene sau corectarea directă a unei mutații. Uneori, este posibil să implementăm modificări pentru a schimba modul în care funcționează proteinele și acest lucru ar putea fi suficient pentru a proteja organismul de daune suplimentare.”
Următorii pași pentru cercetători includ rafinarea metodei de livrare a editorilor de baze către creier, cu speranța de a face procedura mai puțin invazivă și de a nu depinde de viruși pentru transport, a spus studentul absolvent Kyrollos Shenouda. „De asemenea, suntem interesați să adaptăm această abordare pentru a viza alte regiuni ale genei HTT pentru a diminua alte aspecte toxice ale proteinei”, a adăugat Shenouda.
Gaj și Perez-Pinera sunt afiliați la Institutul Carl R. Woese pentru Biologie Genomică al U. of I. Perez-Pinera este, de asemenea, afiliat la departamentul de Fiziologie Moleculară și Integrativă, la Carle Illinois College of Medicine și la Cancer Center at Illinois. Profesorul de bioinginerie Sergei Maslov a fost coautor al lucrării. Fondul CHDI a fost principalul sponsor al acestei lucrări, cu suport suplimentar din partea Institutelor Naționale de Sănătate, Asociației Distrofiei Musculare, Asociației Americane a Inimii, Fundației pentru Boala Parkinson și Fundației Simons.
