Echipa internațională dezvoltă modele complete de cancer pentru viitoarele tratamente medicamentoase
Pentru a dezvolta noi tratamente țintite împotriva cancerului, oamenii de știință au nevoie de modele tisulare care să reprezinte cu acuratețe trăsăturile genetice și moleculare ale cancerului studiat.
O echipă internațională condusă de cercetători de la Koch Institute de la MIT, Broad Institute, Dana-Farber Cancer Institute, National Cancer Institute și alte instituții partenere a creat aproape 700 de modele noi de cancer, derivate din tumori ale pacienților, care speră să ajute la dezvoltarea de medicamente.
Aceste celule, care reprezintă 25 de tipuri diferite de cancer, sunt acum disponibile pentru cercetătorii din întreaga lume. Proiectul este descris într-un nou articol publicat în Nature, cu contribuții din peste douăzeci de instituții.
Modelele sunt rezultatul unei inițiative de 10 ani, finanțate de National Cancer Institute, pentru a extinde numărul de modele tisulare derivate din pacienți disponibile. Pentru majoritatea acestor modele, cercetătorii au convertit celulele tumorale în organoizi – culturi celulare 3D care pot supraviețui la nesfârșit și imită caracteristicile genetice și moleculare ale tumorilor din care provin.
Acest tip de model ar putea ajuta cercetătorii să identifice noi ținte terapeutice și să testeze potențiale tratamente pentru multe tipuri de cancer.
„De la secvențierea genomului uman și analiza genomurilor cancerigene în ultimii 20 de ani, am avut multe idei despre țintele cancerului, dar avem nevoie de sisteme experimentale în laborator pentru a valida acele ținte și a lansa proiecte de descoperire a medicamentelor”, a declarat Jesse Boehm.
Inițiativa Human Cancer Models a fost lansată în 2016, după finalizarea Cancer Genome Atlas, un efort de a cataloga modificările genomice responsabile de creșterea cancerului.
Pentru proiectul atlas, cercetătorii au secvențiat mostre de celule canceroase de la mii de pacienți. Această muncă a relevat că diversitatea profilurilor genetice ale tumorilor nu era complet captată de cele aproximativ 1.000 de linii de celule canceroase derivate din pacienți existente la acea vreme.
„Ne-am dat seama că o mie nu era suficient, că comunitatea internațională trebuia să investească în multe mai multe mii pentru a reprezenta toate cancerele, toate genotipurile, toate etniile”, a spus Boehm. „Cele mai multe modele existente provin de la pacienți europeni și din sud-estul Asiei, iar multe cancere rare lipsesc.”
Finanțată de National Cancer Institute și Wellcome Trust din Regatul Unit, sute de oameni de știință din zeci de instituții au participat la obținerea mostrelor de pacienți și dezvoltarea acestora în linii celulare utilizabile pentru cercetare.
„A fost o inițiativă enormă, iar acest articol din Nature reprezintă culminarea acelei activități de 10 ani”, a afirmat Boehm.
Peste 2.700 de mostre de tumori au fost obținute din spitalele participante la studiu, de la pacienți care au dat permisiunea pentru utilizarea celulelor lor în cercetare. Aceste mostre au fost colectate din spitale din Statele Unite, Regatul Unit și Olanda.
„O resursă de această amploare depinde de tipul de efort sistematic care se desfășoară adesea în culise”, a spus Mushriq Al-Jazrawe. „Sunt deosebit de recunoscător echipelor tehnice și științifice din instituțiile participante, ale căror muncă atentă și expertă transformă mostrele de tumori ale pacienților în modele și date bine caracterizate pe care cercetătorii din întreaga lume le pot utiliza cu încredere.”
Majoritatea acestor mostre provin din cancere frecvent întâlnite, cum ar fi cele de plămâni, ficat și pancreas, dar includ și aproximativ 150 de tipuri rare, inclusiv tumori la vezica biliară și intestinul subțire.
Pentru a transforma aceste mostre în celule care pot supraviețui la nesfârșit în laborator, cercetătorii au dezvoltat tehnici pentru cultivarea celulelor în medii de creștere specializate cu un suport care le ajută să crească într-o structură 3D. În total, cercetătorii au reușit să convertească aproximativ o treime din mostrele de pacienți pe care le-au primit.
Majoritatea acestor modele noi constau în organoizi, care în unele cazuri imită mai îndeaproape structura țesutului din care au provenit celulele. Liniile celulare tradiționale, care au fost dezvoltate începând cu anii 1950, există ca straturi unice de celule cultivate într-un recipient de laborator, în timp ce organoizii constau în bile tridimensionale de celule încorporate într-o structură asemănătoare gelatinei.
Odată ce organoizii și liniile celulare au fost stabilite, un proces care poate dura până la un an, cercetătorii le-au analizat pentru a se asigura că secvențele lor genomice, expresia ARN-ului și modificările epigenomice se potrivesc strâns cu cele ale celulelor tumorale din care au fost derivate.
Toate modelele dezvoltate ca parte a HCMI au fost depuse la American Type Culture Collection (ATCC), un distribuitor nonprofit de linii celulare. Fiecare model are, de asemenea, date extinse de la pacientul ale cărui celule au fost folosite pentru a începe linia celulară, inclusiv mutațiile moștenite de la părinți și informații despre tratamentele pentru cancer pe care le-au primit.
Folosind aceste modele, oamenii de știință ar trebui să poată efectua teste la scară mult mai mare care ar putea ajuta la eforturile de dezvoltare a medicamentelor.
Într-un alt articol publicat, de asemenea, în Nature astăzi, cercetătorii de la Broad Institute au raportat că au reușit să profileze peste 300 dintre noile modele folosind secvențiere genomică de înaltă capacitate, secvențiere ARN și peste 100 cu ecrane CRISPR de pierdere a funcției. Acest lucru le-a permis să identifice vulnerabilitățile din fiecare model care ar putea fi țintite cu noi medicamente.
Această descoperire a fost adăugată la o resursă cunoscută sub numele de Cancer Dependency Map (DepMap), care include acum informații despre peste 2.000 de tipuri de cancer.
Într-un alt articol companion din Nature, cercetătorii de la Sanger Institute au condus un efort pentru a caracteriza încă 256 de organoizi dezvoltați prin proiectul HCMI.
De asemenea, deși majoritatea aspectelor proiectului formal HCMI se apropie de final, cercetătorii speră să continue dezvoltarea de modele derivate din mostre suplimentare de tumori ale pacienților, inclusiv mai multe cancere pediatrice și cancere rare.
„Acum avem aproximativ 2.000, dar dacă vrem cu adevărat să reprezentăm toți oamenii cu cancer în cercetările noastre preclinice, este nevoie de mai multă muncă. Trebuie să invităm pacienții să doneze țesut pentru a crea unelte de cercetare pe care întreaga lume să le poată folosi”, a declarat Boehm. „Cred că aceasta va fi, sperăm, nu sfârșitul, ci începutul.”
„O oportunitate majoră acum este de a duce lecțiile HCMI mai departe, astfel încât să putem genera cât mai multe informații posibile din aceste donații de țesuturi
