O cheie moleculară descoperită deschide noi orizonturi pentru terapiile personalizate în lupta împotriva durerii
Cercetătorii de la VIB, VUB și KU Leuven au identificat un mic loc de legare, un „ochi de cheie” molecular, în canalul ionic TRPM3, un senzor crucial în semnalizarea durerii.
TRPM3 este, de asemenea, asociat cu tulburări neurodezvoltale rare și cu epilepsie. Un studiu recent publicat în Nature Communications arată că, chiar și cea mai mică modificare a acestui „ochi de cheie” poate schimba radical comportamentul canalului, explicând modul în care anumite mutații pot inversa efectele medicamentelor.
„Dacă ai imaginea în oglindă a cheii tale sau faci o modificare foarte mică la cheie sau la ochiul de cheie, brusc, ușa s-ar putea deschide sau închide,” afirmă Thomas Voets, co-autor al studiului și lider de grup la VIB și KU Leuven.
Studiul a fost rezultatul unei colaborări strânse între centrul din Leuven și Janine Brunner de la VUB, care i-a avut ca coautori pe Alexander Shkumatov și Stephan Schenck.
Supraactivarea TRPM3 este asociată cu probleme neurodezvoltale și epilepsie. Prin urmare, strategiile terapeutice s-au concentrat pe inhibarea acestui canal, una dintre cele mai uzuale strategii utilizând isosakuranetina, un flavonoid derivat din plante. S-a observat că acesta are două forme enantiomere: S și R. Spre surprinderea cercetătorilor, doar forma R se potrivește în cavitate și blochează canalul.
„Am descoperit că forma activă a isosakuranetinei este R, nu S,” spune Bahar Bazeli, co-autor al studiului. „R este un inhibitor puternic al canalului, în timp ce S este ineficient.”
Cercetătorii au descoperit mai multe. O descoperire remarcabilă este că mutațiile derivate din pacienți în această cavitate pot altera răspunsurile la medicamente.
„Orice mică schimbare în această cavitate poate afecta direcția efectului și, de asemenea, eficacitatea,” explică Bazeli. „Poți transforma un antagonist într-un agonist și viceversa. Știm acum că pacienții cu acele mutații specifice nu ar trebui să folosească medicamentul pe care îl folosește toată lumea. Nu va funcționa pentru ei și ar provoca doar efecte secundare fără beneficii.”
Cu alte cuvinte, R ar deveni ineficient sau ar activa canalul în loc să-l inhibe. Această plasticitate are implicații clinice directe, deoarece unele variante TRPM3 asociate cu epilepsia se află chiar în această cavitate, explicând de ce anumite medicamente eșuează în cazul acestor pacienți.
Un alt studiu recent, publicat în Cell Reports Medicine, s-a concentrat pe contribuția TRPM3 la unul dintre cele mai severe sindroame de durere, nevralgia trigeminală.
Nevralgia trigeminală este cauzată de leziuni sau compresii ale nervului trigeminal în față. Cercetătorii au descoperit că leziunile nervoase și inflamația cresc activitatea TRPM3, făcând neuronii responsabili de durerea facială hiperexcitați.
„Nevralgia trigeminală este unul dintre cele mai dureroase sindroame. Oamenii o numesc boala sinucigașilor pentru că este atât de dureroasă,” observă Thomas Voets. „Arătăm că inhibarea TRPM3 funcționează surprinzător de bine în modelele animale.”
Această descoperire a fost susținută de date genetice: anumite variante genetice TRPM3 (care fac probabil canalul mai activ) sunt semnificativ mai frecvente în rândul pacienților cu nevralgie trigeminală decât în populația generală. Aceasta sugerează o predispoziție genetică prin TRPM3 și, în legătură cu studiul anterior, arată de ce mai mulți pacienți sunt rezistenți la terapiile generale: variantele diferite creează un ochi de cheie diferit pentru medicament, împiedicând efectul analgezic dorit.
Împreună, aceste studii subliniază importanța găsirii unei chei principale pentru TRPM3, care ar putea fi esențială în controlul durerii și îmbunătățirea sănătății neurologice. Înțelegând exact cum se potrivesc moleculele în această încuietoare, dezvoltatorii de medicamente pot concepe chei mai eficiente și selective pentru a trata afecțiunile legate de TRPM3. Cercetătorii lucrează acum la blocante TRPM3 specifice pentru mutații pentru a traduce aceste descoperiri în terapii personalizate împotriva durerii.
„Știind exact cum se potrivește o moleculă în această încuietoare ajută foarte mult la dezvoltarea de medicamente mai bune și mai specifice. Acum lucrăm la chei care se potrivesc și mai bine,” încheie Voets. „Aceste studii deschid ușa către medicina personalizată a durerii, permițând medicilor să adapteze tratamentele în funcție de „ochiul de cheie” TRPM3 al pacientului.”
În final, deblocarea acestui ochi molecular ar putea conduce la noi terapii eficiente pentru sindroamele de durere cronică, tulburările neurodezvoltale și epilepsie.
