O schemă de proteine inovatoare deschide posibilități pentru tratamente personalizate în boala Parkinson
O echipă de cercetători de la Weill Cornell Medicine a descoperit modul în care o proteină esențială în boala Parkinson, numită LRRK2, trece între forme inactive și active, dezvăluind schimbările structurale care permit anumitor mutații să activeze proteina într-o stare hiperactivă.
Mutațiile care determină LRRK2 să devină anormal de activ sunt printre cele mai frecvente cauze genetice ale bolii Parkinson. Chiar și fără aceste mutații, unele persoane cu boala Parkinson au activitate crescută a LRRK2.
Înțelegerea modului exact în care LRRK2 devine hiperactiv este esențială, deoarece aceasta reprezintă unul dintre principalii ținti pentru dezvoltarea tratamentelor care ar putea încetini evoluția bolii Parkinson.
Folosind microscopie electronică și biochimie, echipa a capturat structura LRRK2 în diferite stări, reușind astfel să elucideze modul în care proteina alternează între formele active și inactive. Rezultatele, publicate pe 10 august în revista Cell, sugerează o nouă generație de terapii țintite.
„Cu cel puțin patru studii clinice în desfășurare, LRRK2 este considerat unul dintre cele mai promițătoare ținti pentru terapeuticele Parkinson”, a spus Dr. Samara Reck-Peterson, președinte și profesor de biochimie și biofizică, precum și Distins Chair în Neuroștiințe la Weill Cornell, care a co-condus investigația. „Munca noastră oferă o platformă pentru identificarea moleculelor care promovează formarea uneia dintre cele două configurații, ceea ce ar putea ajuta cercetătorii să proiecteze medicamente care controlează selectiv activitatea LRRK2.”
LRRK2, o „mașină” complexă ce reglează modul în care materialele sunt organizate în interiorul celulelor, este compusă din șapte domenii. Unele părți funcționează ca niște mânere, ajutând LRRK2 să se atașeze de alte proteine și structuri din celulă, iar două domenii au diferite activități enzimatice.
Un domeniu leagă GTP, o moleculă utilizată de multe proteine, inclusiv LRRK2, care acționează ca un comutator. În general, aceste proteine sunt „pornite” când se leagă de GTP și se „opresc” când îl transformă în GDP. Domeniul kinazei adaugă etichete chimice mici (grupuri fosfat) la proteinele țintă, modificând astfel comportamentul acestora în celulă. Un nivel crescut al acestor modificări este asociat cu boala Parkinson.
Analizând structurile, cercetătorii au descoperit că activitatea LRRK2 depinde în mare măsură de prezența GDP. Când GDP este prezent, LRRK2 adoptă o structură compactă, cu domenii cheie care blochează site-ul activ al kinazei, împiedicând interacțiunea cu proteinele țintă. Odată ce GDP este eliberat, LRRK2 trece la o conformație activă care expune site-ul activ al kinazei, permițându-i astfel activitatea. Aceasta poate fi apoi stabilizată prin legarea de GTP.
„Observațiile noastre descoperă regulile prin care se poate controla dacă LRRK2 este activ sau nu; și, deoarece hiperactivitatea este legată de Parkinson, aceasta oferă o direcție pentru noi terapii”, a spus Dr. Reck-Peterson.
Structurile au relevat nu doar modul în care LRRK2 se activează și se dezactivează, ci și cum diferitele mutații asociate bolii Parkinson îi cresc activitatea prin mecanisme distincte. O mutație comună se află în site-ul activ al kinazei, unde crește direct activitatea acesteia. Alte mutații frecvente sunt localizate departe de această regiune, dar totuși activează kinaza.
„O întrebare majoră în domeniu a fost ‘cum activează kinaza mutațiile care sunt atât de departe una de cealaltă?’”, a spus Dr. Reck-Peterson.
Pentru a înțelege impactul diferitelor mutații asupra activității kinazei, echipa a folosit instrumente moleculare dezvoltate pentru a împinge LRRK2 în starea activă sau inactivă. Au descoperit că mutațiile din apropierea comutatorului GTP/GDP cresc timpul în care LRRK2 rămâne în forma sa activă, mai degrabă decât să accelereze funcționarea kinazei. Această distincție sugerează că terapiile viitoare ar putea trebui să fie adaptate la mutația genetică specifică a unui pacient.
„Munca noastră oferă chimistilor medicinali o schiță pentru a proiecta medicamente care vizează comutatorul activ/inactiv al LRRK2, mai degrabă decât să acționeze direct asupra kinazei”, a spus Dr. Leschziner. „Astfel de medicamente ‘alosterice’ ar putea oferi o precizie mai mare și efecte secundare mai reduse decât inhibitorii convenționali ai kinazei.”
