Un nou studiu leagă stresul cronic de rezistența la imunoterapie în tumori
Imunoterapia a revoluționat tratamentul cancerului, dar multe tumori rămân rezistente la efectele sale.
Printre cele mai dificile se numără tumori „reci”, cum ar fi cele de ovar, sân și prostată, care evită atacul imunității și răspund slab la imunoterapiile existente. Deși stresul cronic de mediu și metabolic este cunoscut pentru că afectează funcția imunitară, modul în care stresul pe termen lung reconfigurează celulele NK (natural killer) – principala linie de apărare a organismului împotriva cancerului – a rămas puțin înțeles.
Pentru a aborda această problemă, cercetătorii, conduși de Yuseok Moon de la Pusan National University, au investigat modul în care stresul cronic de mediu determină maladaptarea celulelor NK în tumori reci. Folosind cancerul ovarian epitelial ca model reprezentativ pentru o tumoră „imunologică” rece, echipa a examinat modul în care activarea persistentă a receptorului Aryl Hydrocarbon (AhR), un senzor celular care răspunde la substanțe chimice de mediu, compuși dietetici și metaboliti endogeni, remodela funcția celulelor NK. Rezultatele studiului au fost publicate în Signal Transduction and Targeted Therapy pe 5 iunie 2026.
Pentru a descoperi acest mecanism, cercetătorii au combinat analize transcriptomice de grup, secvențiere RNA la nivel de celulă unică, analize ale cohortelor de pacienți, teste funcționale ale celulelor NK, modele de tumori la șoareci și probe clinice de la pacienți. De asemenea, au investigat rolurile factorului de diferențiere a creșterii 15 (GDF15), indoleaminei 2,3-dioxygenazei 1 (IDO1), kynureninei și semnalizării AhR în reglarea activității celulelor NK.
Studiul a relevat că stresul cronic de mediu și metabolic menține activarea axei de semnalizare GDF15–IDO1–kynurenină–AhR, reprogramând treptat celulele NK dintr-o stare activă de distrugere a tumorilor într-o stare epuizată și maladaptată. Deși activarea tranzitorie a AhR susține maturarea celulelor NK și activitatea antitumorală, activarea persistentă în condiții de stres cronic afectează supravegherea imunitară. Folosind cancerul ovarian epitelial ca model reprezentativ, echipa a arătat că celulele tumorale chimiorezistente produc niveluri ridicate de GDF15, determinând activarea susținută a AhR prin creșterea activității IDO1 și producția de kynurenină. Pe măsură ce celulele NK devin epuizate, capacitatea lor de a distruge cancerul scade, facilitând evadarea imunității și reducând răspunsul la imunoterapie. Blocarea semnalizării AhR a restabilit funcția celulelor NK, evidențiind axa GDF15–AhR ca o țintă terapeutică promițătoare.
Cercetătorii au descoperit că un factor secretat de tumoră, GDF15, activează un receptor de stres (AhR) în celulele NK, prima linie de apărare a organismului împotriva cancerului. Deși acest lucru ajută inițial celulele NK să atace celulele tumorale, activarea persistentă de către metaboliti derivați din tumori, împreună cu stresorii chimici de mediu, cum ar fi compușii disruptori endocrini, epuizează treptat aceste celule, făcându-le să se acumuleze în interiorul tumorilor și compromițând acțiunile lor anticancer.
Prof. Moon subliniază că „măsurarea nivelurilor circulante de GDF15 împreună cu activitatea AhR în celulele NK ar putea ajuta la identificarea pacienților care sunt mai puțin susceptibili să răspundă la imunoterapie, permițând decizii de tratament mai personalizate și timpurii.” El adaugă că „țintirea axei GDF15–AhR, în special prin inhibitori AhR, ar putea restabili funcția celulelor NK și ajuta la transformarea tumorilor reci în tumori responsabile la imunoterapie atunci când sunt combinate cu inhibitori de checkpoint imunitar existenți.” De asemenea, descoperirile sugerează că expunerea pe termen lung la substanțe chimice activatoare AhR de mediu poate contribui la disfuncția imunității, întărind importanța factorilor de mediu în conturarea imunității împotriva cancerului.
În concluzie, studiul identifică axa GDF15–AhR ca un factor cheie în maladaptarea celulelor NK în tumori reci. Rezultatele oferă o bază pentru terapii care restabilesc funcția celulelor NK și îmbunătățesc răspunsul tumorilor reci, rezistente la imunitate, la imunoterapie.
