Studiul aduce noi perspective asupra rolului IL-26 în modificarea peisajului imun al tumorilor
Deși celulele canceroase dobândesc trăsături maligne prin remodelarea epigenetică, modul în care factorii inflamatori derivați din sistemul imunitar reglează epigenetica celulelor canceroase colorectal rămâne neclar.
Cercetătorii au descoperit că interleukina-26, produsă de celulele T epuizate, poate reprograma epigenomul celulelor canceroase, promovând evaziunea imună. Aceste descoperiri oferă perspective noi asupra peisajului complex al imunoterapiei împotriva cancerului și evidențiază oportunități potențiale pentru îmbunătățirea strategiilor de tratament viitoare.
Inhibitorii punctelor de control imunitar au revoluționat tratamentul cancerului, însă multe tumori colorectale rămân rezistente. Chiar și printre pacienții care răspund inițial, mai mult de jumătate dezvoltă ulterior rezistență, subliniind necesitatea de a înțelege mai bine modul în care tumorile evadează atacurile imune. Deși inflamația cronică a fost legată de modificări epigenetice în cancer, modul în care semnalele inflamatorii reprogramează epigenomul celulelor canceroase și remodelază microambientul tumoral a rămas neclar.
Studii recente au implicat citocina inflamatorie interleukina (IL)-26 în inflamația asociată tumorilor, dar rolul său în inducerea evaziunii imune și a rezistenței la imunoterapia anti-proteina de moarte programată 1 (PD-1) era necunoscut.
Un studiu revoluționar publicat în revista Nature Communications pe 17 iulie 2026, realizat de o echipă de cercetători condusă de Takumi Itoh de la Departamentul de Dezvoltare și Inovație pentru Tulburări Imune și Cancere, Universitatea Juntendo, Japonia, a investigat modul în care celulele T de tip 17 producătoare de IL-26 contribuie la rezistența la inhibitorii punctelor de control imunitar în cancerul colorectal.
Echipa a căutat să descopere mecanismul molecular prin care citocina derivată din sistemul imunitar IL-26 reprograma celulele tumorale pentru a evita atacul imunitar.
„Am identificat citocina derivată din sistemul imunitar IL-26 ca un regulator neobișnuit care acționează direct asupra celulelor canceroase, declanșând remodelarea epigenetică și remodelând microambientul tumoral pentru a promova evaziunea imună”, a declarat Takumi Itoh.
Pentru a descoperi acest mecanism, cercetătorii au combinat secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică și analize transcriptomice ale probelor umane de cancer colorectal cu modele de șoarece transgenici pentru IL-26 și induși prin inflamație. Aceste studii au fost completate cu o serie de experimente celulare și moleculare, inclusiv imunofluorescență, secvențierea imunoprecipitării cromatinei, co-imunoprecipitarea și inhibarea țintită a IL-26, STAT1, BRD4, CXCL și neutrofile, permițându-le să urmărească modul în care IL-26 influențează biologia tumorilor de la nivel molecular până la nivelul întregului organism.
Studiul a relevat că celulele T de tip 17 CD8⁺ producătoare de IL-26 s-au acumulat în tumorile colorectale rezistente la anti-PD-1. Spre deosebire de citocinele convenționale, IL-26 a pătruns în nucleele celulelor tumorale, interacționând cu STAT1 și recrutând regulatori transcriptomici, inclusiv factorul nuclear kappa B și BRD4. Aceasta a activat un program epigenetic care a crescut expresia CXCL1, CXCL2, CXCL3 și CXCL7, atrăgând neutrofile imunomodulatoare. Aceste neutrofile au slăbit activitatea antitumorală a celulelor T CD8⁺, permițând evaziunea imună și reducând eficacitatea terapiei anti-PD-1.
Este important de menționat că țintirea IL-26, BRD4, receptorul CXCR2 sau neutrofilele a restabilit imunitatea antitumorală și a îmbunătățit răspunsurile la imunoterapie în modelele preclinice.
Împreună, aceste descoperiri dezvăluie că IL-26 transformă fundamental peisajul imun al tumorilor prin legătura dintre inflamație, remodelarea epigenetică și suprimarea imunității. Explicând impactul biologic al constatărilor, Takumi Itoh a afirmat: „Am identificat IL-26 ca o citokină rară capabilă să inducă modificări epigenetice în celulele canceroase. IL-26 a crescut expresia chimiokinelor CXCL de câteva mii de ori. Acest efect a fost suficient de puternic pentru a remodela substanțial microambientul tumoral, creând condiții inflamatorii care promovează evaziunea imună și progresia tumorii.”
Împreună, aceste descoperiri identifică axa IL-26–STAT1–BRD4 ca un mecanism care leagă inflamația, remodelarea epigenetică și rezistența la imunoterapie, oferind o țintă promițătoare pentru îmbunătățirea tratamentului cancerului colorectal.
Dincolo de identificarea unui nou mecanism de evaziune imună, descoperirile deschid noi oportunități de depășire a rezistenței la blocarea punctelor de control imunitar. Strategiile terapeutice care țintesc IL-26 sau care disruptă programul său epigenetic ulterior ar putea completa terapiile existente anti-PD-1 prin prevenirea suprimării imune induse de neutrofile și restaurarea răspunsurilor imune antitumorale eficiente. „În viitor, dezvoltarea strategiilor terapeutice care blochează IL-26 sau previn modificările epigenetice ar putea îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei în cancerele rezistente la tratament, conducând la noi tratamente pentru o gamă largă de cancere și boli inflamatorii cronice”, a concluzionat Takumi Itoh.
În ansamblu, acest studiu dezvăluie IL-26 ca un link critic între semnalizarea celulelor imune, remodelarea epigenetică și evaziunea imună a tumorilor. Prin descoperirea modului în care o citokină inflamatorie poate transforma celulele canceroase într-o stare mai imunomodulatoare, cercetarea identifică o vulnerabilitate terapeutică promițătoare și oferă o bază pentru dezvoltarea terapiilor combinate de nouă generație pentru îmbunătățirea rezultatelor imunoterapiei în cancer.
