Un chip multi-organ descoperă mecanisme esențiale ale metastazării cancerului
Metastazarea cancerului, proces prin care celulele canceroase se răspândesc din tumora primară, este responsabilă pentru cel puțin două treimi din decesele cauzate de cancer.
Medicamentele destinate să oprească progresia metastatică au avut în mare parte eșecuri, parțial din cauza lipsei unor modele predictive care să ajute la identificarea mecanismelor fundamentale ale metastazei.
În timp ce modelele animale au adus avansuri semnificative în înțelegerea mecanismelor asociate cu metastaza, eșecurile clinice persistente ale medicamentelor care vizează progresia metastatică sugerează că diferențele dintre biologia umană și cea a rozătoarelor nu pot fi neglijate.
Un studiu publicat pe 19 august în Science Translational Medicine, realizat de profesorul Gordana Vunjak-Novakovic de la Columbia Engineering și echipa sa, anunță dezvoltarea unui chip multi-organ care imită modul în care celulele canceroase se răspândesc din fluxul vascular către organe îndepărtate, fiind primul model de metastază cancerigenă de acest tip. Chipul conține compartimente cu țesuturi umane inginerizate, de dimensiuni milimetrice, din os și plămâni, și flux vascular care conține celule de cancer mamar circulante, permițând interacțiunea dinamică a țesuturilor colonizate.
„Nevoia urgentă de a dezvolta modele de țesut uman pentru metastază a fost o motivație cheie pentru studiul nostru”, a declarat Vunjak-Novakovic. „Obiectivul nostru a fost să investigăm capacitatea celulelor canceroase de a adera și de a traversa endoteliul [întreaga căptușeală a vaselor de sânge], precum și să determinăm capacitatea lor de a supraviețui în țesuturile pe care le colonizează prin reprogamming celular și remodelarea nișelor.”
Studiul oferă o perspectivă asupra unei etape critice a metastazei, cunoscută sub numele de colonizarea organelor, care este dificil de studiat prin modele animale. Pe măsură ce celulele canceroase se desprind de tumora originală, ele călătoresc prin fluxul sanguin și se stabilizează în țesutul organelor îndepărtate. De acolo, aceste celule cresc până când se formează o tumoră într-o nouă locație. Procesul este extrem de complex, necesitând ca celulele canceroase să evite apărarea țesutului și să se adapteze la organele specifice pe care le invadează.
Acest chip multi-organ permite oamenilor de știință să investigheze, în detaliu, progresia metastatică cu celule și țesuturi reale ale pacienților, în loc să utilizeze modele animale care nu reflectă întotdeauna biologia umană. Platforma facilitează experimente controlate asupra interacțiunilor celulelor canceroase cu țesuturile în micro-mediile specifice organelor, pentru a dezvălui căile moleculare și țintele terapeutice pentru metastază. Pentru a demonstra capacitățile chipului, Vunjak-Novakovic și colegii săi au examinat colonizarea celulelor umane de cancer mamar circulante în os și plămân.
„Cancerul este foarte inteligent, din păcate. Am învățat cum celulele trec peste bariere pentru a ajunge din circulația sanguină în țesuturi”, a spus Vunjak-Novakovic. „Am reușit, de asemenea, să reproducem ceva ce se întâmplă la pacienți, unde celulele canceroase condiționează țesuturile țintă, chiar înainte de a le coloniza, pentru a le face mai receptive.”
Vunjak-Novakovic, care conduce Laboratorul pentru Celule Stem și Inginerie a Țesuturilor, se concentrează pe abordări de inginerie a țesuturilor pentru a îmbunătăți sănătatea umană. Laboratorul său a fost parte din prima etapă de dezvoltare a platformelor de țesut uman de dimensiuni micro – numite sisteme microfiziologice sau organe pe un chip – pentru modelarea patofiziologiei umane și a răspunsului la medicamente. Pentru acest studiu, inginerii au colaborat cu colegii de la Centrul Oncologic Comprehensive Herbert Irving de la Columbia: Andrea Califano, Peter Sims și Hanina Hibshoosh.
Ilaria Baldassarri, studentă la doctorat la Columbia Engineering și una dintre autorii principali ai studiului, s-a arătat entuziasmată de ceea ce demonstrează acest lucru pentru viitorul cercetării preclinice: țesuturi umane inginerizate care pot completa ceea ce se învață din modelele animale. „Pe măsură ce FDA și NIH pun un accent tot mai mare pe noi metodologii, acest studiu este un exemplu concret al modului în care această schimbare poate arăta în practică, aplicată la unul dintre cele mai provocatoare aspecte ale cancerului: metastaza”, a spus Baldassarri.
Osul și plămânul, locuri comune de metastază pentru cancerul mamar, precum și endoteliul vascular au fost inginerizate din celule stem pluripotente induse (iPSCs) folosind sisteme de cultură de tip scaffold-bioreactor specifice țesutului. Țesuturile inginerizate au fost menținute în compartimente individuale ale chipului, fiecare optimizat pentru maturarea țesutului și menținerea pe termen lung a funcționalității, fiind legate între ele prin circulația vasculară.
O barieră endotelială selectiv permeabilă reprezintă o caracteristică critică a acestui chip, deoarece separă compartimentele de țesut de canalul vascular, așa cum se întâmplă în corpul uman. Odată ce platforma a fost stabilită, cercetătorii au introdus celule de cancer mamar în circulația vasculară pentru a observa modelele de colonizare specifică organelor. În conformitate cu ceea ce se întâmplă în corpul uman, celulele canceroase care gravitează, de obicei, spre os au arătat o colonizare mai puternică a osului și au provocat o degenerare osoasă mai pronunțată. În contrast, celulele canceroase care gravitează către plămân au cauzat o perturbare mai mare a țesutului pulmonar și o colonizare doar modestă a osului. Modelele distincte de colonizare a țesuturilor și factorii secretați demonstrează că acest dispozitiv imită caracteristici cheie ale metastazei specifice organelor observate în corpul uman.
În plus, o analiză post-analiză a țesutului inginerizat a relevat că celulele canceroase condiționează organele îndepărtate pentru a fi mai receptive la colonizare. Echipa a observat semne ale acestui proces – numit formarea nișelor pre-metastatice – în ambele compartimente de țesut.
„Avantajele cheie ale acestui model avansat de metastază sunt că este uman și poate fi specific pentru pacienți”, a spus Vunjak-Novakovic. „El imită cu fidelitate unele dintre aspectele cheie ale metastazei umane care sunt, în mare parte, inaccesibile pentru studiu direct.”
