GLP-1RAs, asociate cu un risc redus de amputație în diabetul cu PAD
Cea mai mare meta-analiză de până acum sugerează că agonistii receptorului peptidei 1 asemănătoare glucoagonului (GLP-1RAs) pot reduce complicațiile majore la nivelul membrelor pentru persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și boală arterială periferică (PAD), deși cercetătorii afirmă că sunt necesare studii randomizate pentru a confirma un efect protector direct.
Un studiu publicat în jurnalul Cardiovascular Diabetology a constatat că utilizarea GLP-1RAs a fost asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de evenimente majore la nivelul membrelor în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și PAD.
Boala arterială periferică (PAD) este o afecțiune progresivă caracterizată prin îngustarea anormală și blocarea vaselor de sânge, asociată cu un risc crescut de infarct miocardic, accident vascular cerebral și mortalitate cauzată de boli cardiovasculare. Această condiție afectează aproximativ 236 de milioane de persoane la nivel mondial.
Prevalența PAD este deosebit de ridicată în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce face ca aceștia să fie de cinci ori mai predispuși să sufere o amputație și de două ori mai predispuși să decedeze, adesea la o vârstă mai tânără comparativ cu persoanele fără diabet.
Având în vedere impactul negativ semnificativ al PAD asupra pacienților diabetici, ghidurile clinice internaționale recomandă utilizarea agonistilor receptorului peptidei 1 asemănătoare glucoagonului (GLP-1RAs) și a inhibitorilor cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT-2) la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și PAD pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare adverse majore.
Această revizuire sistematică și meta-analiză a evaluat impactul GLP-1RAs asupra evenimentelor majore la nivelul membrelor la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și PAD. Au fost incluse în analiza finală două studii clinice randomizate și zece studii de cohortă, implicând 418.282 de participanți cu diabet zaharat de tip 2 și PAD.
Meta-analiza celor 12 studii a arătat că utilizarea GLP-1RAs a fost asociată cu un risc cu 27% mai mic de evenimente majore la nivelul membrelor în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și PAD comparativ cu placebo, alte terapii pentru scăderea glicemiei, inclusiv inhibitori SGLT-2 și inhibitori DPP-4, sau neutilizarea GLP-1RAs. Analiza a mai asociat utilizarea GLP-1RAs cu riscuri mai scăzute de amputație a membrelor inferioare, revascularizare, gangrenă, evenimente cardiovasculare adverse majore și mortalitate din orice cauză.
Cu toate acestea, reducerea generală a evenimentelor majore la nivelul membrelor a fost determinată în mare parte de studiile observaționale de cohortă. Atunci când cele două studii clinice randomizate au fost analizate separat, reducerea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, reflectând numărul limitat de studii și intervalele de încredere mai largi.
Această revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate și ale studiilor de cohortă a constatat că utilizarea GLP-1RAs a fost asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de evenimente majore la nivelul membrelor la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și PAD.
Comparativ cu revizuirile anterioare publicate în ultimii doi ani, această analiză s-a concentrat în mod special pe studiile care implicau pacienți care aveau deja diabet zaharat de tip 2 și PAD la momentul intrării în studiu. De asemenea, a inclus o bază substanțială de dovezi observaționale, făcându-se astfel cea mai mare meta-analiză de până acum ce examinează relația dintre GLP-1RAs și rezultatele la nivelul membrelor inferioare în această populație.
Ghidurile clinice actuale recomandă atât GLP-1RAs, cât și inhibitori SGLT-2 pentru persoanele cu diabet zaharat de tip 2 care au boli cardiovasculare stabilite sau cu risc ridicat, inclusiv PAD. Pe lângă reducerea riscurilor cardiovasculare, o terapie ideală pentru PAD ar trebui să îmbunătățească și simptomele, ajutând în același timp la controlul factorilor de risc cardiometabolici, cum ar fi hiperglicemia, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia.
Aceste descoperiri sugerează că GLP-1RAs ar putea contribui la atingerea mai multor obiective de tratament. Studiile randomizate au arătat că liraglutida și semaglutida pot îmbunătăți distanța de mers pe jos la persoanele cu PAD, în timp ce studiile observaționale au asociat semaglutida și tirzepatida cu riscuri mai scăzute de amputație, revascularizare a membrelor inferioare și mortalitate. Cu toate acestea, cercetătorii atenționează că nu au existat suficiente date pentru a compara în mod fiabil eficacitatea individuală a GLP-1RAs, iar analiza actuală nu a stabilit că GLP-1RAs sunt universal superioare inhibitorilor SGLT-2.
Deși mecanismele biologice nu sunt încă pe deplin înțelese, dovezile sugerează că GLP-1RAs ar putea îmbunătăți funcția vasculară prin reducerea inflamației, suprimarea activării imune, îmbunătățirea funcției endoteliale și influențarea celulelor progenitoare regenerative vasculare.
Susținând această idee, un follow-up de 18 luni al studiului STARDUST a constatat că liraglutida a îmbunătățit markerii asociați cu angiogeneza, inclusiv factorul de creștere endotelial vascular și celulele progenitoare endoteliale circulante, și a redus markerii inflamatori, cum ar fi proteina C-reactivă și interleukina-6. Controlul îmbunătățit al glicemiei ar putea oferi o cale suplimentară prin care GLP-1RAs reduc riscul de rezultate adverse la nivelul membrelor inferioare.
Cu toate acestea, autorii subliniază că cele mai multe dovezi disponibile provin din studii observaționale, limitând abilitatea de a trasa concluzii cauzale ferme. Analiza principală a arătat, de asemenea, o heterogenitate statistică considerabilă, parțial din cauza faptului că studiile incluse au folosit definiții diferite pentru evenimentele majore la nivelul membrelor.
Studiile observaționale de cohortă s-au bazat pe înregistrări medicale, ceea ce poate introduce confuzii reziduale, clasificarea incorectă a diagnosticelor și sub-raportarea rezultatelor. În plus, datele insuficiente au împiedicat comparațiile directe între GLP-1RAs individuale, iar perioada de urmărire relativ scurtă în mai multe studii ar putea să nu fi captat întreaga progresie a complicațiilor la nivelul membrelor.
Analiza meta-regresiei a sugerat că asocierea protectoare aparentă a GLP-1RAs ar putea apărea relativ devreme în tratament, o constatare consistentă cu studiile randomizate care raportează îmbunătățiri în capacitatea de mers după o terapie pe termen scurt. Cu toate acestea, analiza nu poate determina cu precizie când începe orice efect protector sau stabili cauzalitatea. Autorii concluzionează că sunt necesare studii randomizate dedicate, utilizând rezultate standardizate specifice membrelor, pentru a confirma dacă GLP-1
