Cercetătorii identifică calea moleculară asociată craniosinostozei
Craniosinostoza este o afecțiune congenitală de dezvoltare în care suturile craniene ale craniului se fuzionează prematur.
Deși mutațiile genetice pot provoca această condiție, cercetări recente sugerează că momentul poate determina apariția acestor anomalii. În primele etape ale vieții, suturile craniene trebuie să rămână deschise pentru a permite creșterea rapidă a creierului. Când aceste articulații flexibile se fuzionează prea devreme, pot restricționa creșterea craniului, pot crește presiunea intracraniană (ICP) și pot afecta dezvoltarea neurocognitivă. Mutațiile gain-of-function în receptorul de factor de creștere fibroblastic 2 (FGFR2) sunt o cauză principală a craniosinostozei sindromice. Totuși, modul în care semnalizarea excesivă FGFR2 provoacă fuzionarea suturii postnatale și motivul pentru care devine dăunătoare într-un anumit interval de dezvoltare au rămas neclare.
Pentru a clarifica aceste aspecte, cercetătorii de la Universitatea din California de Sud au investigat modul în care și când semnalizarea FGFR2 perturbă dezvoltarea suturii coronale postnatale și au identificat mecanismele de bază care determină craniosinostoza. Prof. Yang Chai a declarat: „Ne-am concentrat pe celulele progenitoare GLI1+, care ajută la menținerea permeabilității suturii, și pe interacțiunile dintre mezodermul suturii coronale și dura mater.” Echipa a examinat, de asemenea, dacă semnalizarea acidului retinoic (RA) acționează în aval de FGFR2 și dacă restaurarea acestui traseu ar putea preveni sau inversa modificările asociate cu boala. Studiul a fost publicat în International Journal of Oral Science pe 17 august 2026.
Cercetătorii au folosit șoareci modificați genetic pentru a activa selectiv FGFR2 în progenitorii GLI1+ în diferite etape postnatale, permițându-le să identifice fereastra critică de dezvoltare. Au fost utilizate histologia, microCT, măsurători ICP și modele de raport pentru a evalua fuzionarea suturii și modificările în celulele progenitoare. Secvențierea ARN-ului a identificat căile de semnalizare alterate, iar experimentele de co-cultură, inhibarea P38 și reducerea Aldh1a3 au fost utilizate pentru a investiga calea FGFR2-P38-RA. Regenerarea suturii și testele comportamentale au evaluat, de asemenea, dacă restaurarea permeabilității suturii sau a semnalizării RA ar putea recupera anomaliile structurale și neurocognitive.
Studiul a identificat o fereastră postnatală critică în care semnalizarea excesivă FGFR2 determină craniosinostoza coronală. Activarea excesivă a FGFR2 la P3.5, dar nu și la P7.5, a cauzat fuzionarea prematură a suturii prin reducerea progenitorilor GLI1+ și promovarea diferențierii acestora în osteoblasti. Secvențierea ARN-ului a relevat semnalizarea RA ca fiind o cale cheie în aval, cu o exprimare crescută a Rbp1 și Aldh1a3 care susține producția de RA. Prof. Chai a explicat: „Din punct de vedere mecanic, FGFR2 a activat P38 MAPK, ceea ce a sporit sinteza de RA în dura mater și mezodermul suturii. Reducerea Aldh1a3 a restaurat progenitorii GLI1+, a prevenit osteogeneza anormală și a recuperat permeabilitatea suturii, morfologia craniului și ICP.” Regenerarea suturii sau restaurarea RA a îmbunătățit, de asemenea, deficitele neurocognitive la șoarecii mutanți.
Studiul a ajutat, de asemenea, la explicarea consecințelor neurocognitive ale craniosinostozei. Deși FGFR2 era exprimat în creier, regenerarea suturii coronale a restabilit structura craniului și a normalizat ICP, recuperând deficitele în memorie, sociabilitate, memorie de lucru spațial și învățare motorie. În mod similar, restaurarea semnalizării RA a îmbunătățit performanța neurocognitivă la șoarecii mutanți. Aceste descoperiri sugerează că deficitele observate rezultă în principal din restricționarea creșterii craniului și din creșterea ICP, mai degrabă decât din efectele neuronale directe ale mutației FGFR2.
În ansamblu, studiul identifică o cale FGFR2-P38-RA specifică temporal, care leagă interacțiunile dura mater-sutură de soarta progenitorilor GLI1+ și integritatea suturii coronale. Descoperirile subliniază semnalizarea RA ca o potențială țintă terapeutică și evidențiază importanța intervenției timpurii, sensibile la timp. Studiile viitoare ar trebui să determine cum factorii de transcripție reglați de P38 controlează genele de sinteză a RA și să evalueze dacă direcționarea acestei căi poate preveni sau trata în siguranță craniosinostoza asociată FGFR2.
