Un nou atlas cerebral dezvăluie informații despre boala Huntington, dependență și alte afecțiuni
O regiune a creierului denumită striatum joacă un rol esențial în numeroase funcții cognitive și motorii, incluzând luarea deciziilor, controlul mișcărilor, formarea obiceiurilor și procesarea recompensei.
De asemenea, striatumul are o contribuție semnificativă în dependență și este afectat în mod considerabil de boala Huntington, schizofrenie și alte tulburări.
Într-o lucrare care ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte noi tratamente pentru aceste afecțiuni, cercetătorii de la MIT au creat un nou atlas al neuronilor din striatum. Prin secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică și alte tehnici, au reușit să identifice 31 de subgrupuri de neuroni, în funcție de genele exprimate.
Aceste grupuri includ neuroni implicați în dependență, depresie și schizofrenie. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, motivele pentru care anumite celule din striatum sunt mai vulnerabile la boala Huntington. Toate aceste rezultate ar putea ajuta la dezvoltarea de noi medicamente pentru a combate aceste condiții.
„Văd aceasta ca fiind fundația care va permite mai multe studii în proiectele noastre legate de boala Huntington și de tulburările de utilizare a opioidelor. Aveam nevoie de o hartă a ceea ce există,” a declarat Heiman.
Heiman, Kellis și Gabuzda sunt autorii seniori ai studiului, care a fost publicat în revista Cell. Postdoctorandul de la MIT, Linville, și studentul la doctorat James sunt autorii principali ai lucrării.
Striatumul, situat adânc în creier, primește diverse inputuri din cortex, mijlocul creierului, hipocamp și alte regiuni, pe care le folosește pentru a coordona planificarea, mișcarea și luarea deciziilor, precum și pentru procesarea recompensei. În acest studiu, cercetătorii s-au concentrat pe cel mai numeros tip de celule din striatum, un tip de neuron inhibitor denumit neuron spinos mediu, care răspunde la dopamină.
Majoritatea acestor neuroni spinoși medii aparțin fie căii directe, care ajută la promovarea mișcării, fie căii indirecte, care suprimă mișcările nedorite. Aceste căi se disting prin tipul de receptor de dopamină pe care îl exprimă – receptorul de dopamină 1 (D1) sau receptorul de dopamină 2 (D2).
Dincolo de aceste două divizii, oamenii de știință știau că există multe subpopulații care îndeplinesc roluri diferite, mai ales în regiunile ventrale (inferioare) ale striatum-ului. A fost dificil să se ajungă la un consens cu privire la modul de clasificare a acestor celule, în parte pentru că studiile anterioare s-au concentrat pe subregiuni specifice, ceea ce a dus la lipsa unor principii generale de organizare celulară striatală.
Pentru a depăși această provocare, cercetătorii au colaborat strâns cu bănci de creier din Statele Unite și Canada pentru a colecta mostre striatale postmortem care să reprezinte diverse regiuni anatomice.
Apoi, au folosit trei tehnici diferite pentru a analiza mostrele, inclusiv secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică – o metodă care poate măsura moleculele de ARN din celulele individuale pentru a revela ce gene sunt exprimate. Alte două tehnici – hibridizarea fluorescentă multiplexată în situ și transcriptomica spațială – le-au permis cercetătorilor să identifice principiile de organizare în cadrul țesutului.
Folosind aceste tehnici, cercetătorii au reușit să identifice 31 de subpopulații diferite de neuroni, inclusiv nouă tipuri de neuroni spinoși medii. Printre tipurile lor de neuroni spinoși medii se află două populații „anormale” care par să joace roluri importante în schizofrenie, tulburarea de utilizare a substanțelor și depresie.
Una dintre aceste populații, cunoscută sub numele de anomalii D1, a arătat o expresie ridicată a genelor implicate în dependență și tulburarea de utilizare a substanțelor, în special a genelor legate de răspunsul la opioide. O altă populație, denumită anomalii D2, a arătat o expresie ridicată a genelor care răspund la antidepresive. Ambele populații au părut să reacționeze puternic la clozapină, un medicament antipsihotic folosit pentru tratarea schizofreniei.
Clozapina este printre cele mai eficiente antipsihotice disponibile, dar nu este utilizată pe scară largă în Statele Unite din cauza riscului de a provoca o afecțiune sanguină fatală în cazul unui procent mic de pacienți. Acum că cercetătorii știu care celule sunt afectate de acest medicament, ar putea fi capabili să proiecteze terapii mai specifice pentru a depăși psihoza, fără efecte secundare nocive, spune Heiman.
O altă descoperire importantă a lucrării ajută la înțelegerea motivului pentru care partea dorsală (superioară) a striatum-ului este mai vulnerabilă la boala Huntington. Această boală este cauzată de o variantă moștenită a genei huntingtin care conține prea multe segmente repetitive de ADN, denumite repetări CAG.
Cercetătorii au constatat că populațiile dorsale de neuroni spinoși medii exprimă niveluri mai ridicate ale genelor MSH2 și MSH3, care joacă un rol în creșterea numărului de repetări CAG găsite în gena huntingtin. Pe măsură ce aceste repetări se acumulează, versiunea mutată a proteinei huntingtin devine mai dăunătoare pentru celule.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că o populație rară de neuroni spinoși medii care formează structuri asemănătoare insulelor în striatumul ventral era mai rezistentă la acumularea repetărilor CAG. Studiul suplimentar al acestei clase de celule ar putea ajuta la învățarea modului în care alți neuroni spinoși medii pot deveni mai rezistenți la boală, a adăugat Heiman.
„Examinarea genelor pe care acești neuroni le exprimă sau nu le exprimă ar putea oferi indicii despre cum să facem alți neuroni spinoși medii rezilienți ca ei,” a declarat ea.
Cercetătorii au comparat, de asemenea, descoperirile lor din mostrele de țesut uman cu mostre din șoareci și au găsit mai multe diferențe, în special în expresia genelor legate de răspunsul la medicamente și tulburările de utilizare a substanțelor. O astfel de genă, care codifică receptorul mu opioid (OPRM1), este foarte exprimată în populația anormală D1 umană, dar nu în populația corespunzătoare de neuroni din șoareci.
Aceasta înseamnă că modelele standard de șoareci ar putea să nu surprindă pe deplin biologia răspunsurilor la opioide, iar ingineria șoarecilor pentru a exprima acest receptor într-o manieră similară cu cea a oamenilor ar putea face acele modele mult mai precise.
„Unele dintre diversitatea pe care o vedem în striatumul ventral uman este specifică speciei și are implicații pentru modelarea tulburărilor de utilizare a substanțelor în rozătoare,” a spus Heiman. „Acum că înțelegem mai bine diferențele dintre specii, putem
