Studiul corelează interacția proteinelor cu supraviețuirea celulelor senescente
Celulele senescente – celule care au încetat să se dividă, dar rămân metabolic active – pot să se acumuleze odată cu înaintarea în vârstă și să contribuie la inflamația cronică și disfuncția tisulară.
O nouă Mini Revizuire în Geromedicine analizează o interacțiune proteică ce ar putea ajuta unele dintre aceste celule să supraviețuiască, evidențiind o posibilă direcție către strategii mai selective pentru eliminarea lor.
Revizuirea, condusă de cercetători de la Universitatea Kyoto, se concentrează pe interacțiunea dintre fosfogliceratul mutază 1 (PGAM1) și kinaza de punct de control 1 (Chk1). Autorii descriu dovezi că această interacțiune este crescută în multiple modele de senescență celulară și susține o formă distinctă și accentuată de metabolism al glucozei în celulele senescente. Ei numesc acest model un „efect pseudo-Warburg”, distingându-l de programul metabolic clasic observat în celulele canceroase care cresc rapid.
Conform revizuirii, interacțiunea PGAM1-Chk1 poate stabiliza factorul de transcripție HIF-2α. Aceasta este legată de glicoliză, calea fosfatului pentozic și producția de lactat, precum și de programele de reparare a ADN-ului și cele anti-apoptotice dependente de FoxM1. Împreună, aceste procese pot ajuta celulele senescente să rămână viabile în ciuda stresului celular.
Revizuirea discută, de asemenea, despre lucrările preclinice anterioare ale autorilor privind Nutlin 3b, un izomer optic al unui compus dezvoltat inițial pentru a afecta calea p53-MDM2. În lucrările rezumate, Nutlin 3b a perturbat interacțiunea PGAM1-Chk1 fără a bloca legarea p53-MDM2, a eliminat selectiv celulele senescente în sisteme experimentale și a arătat un profil de siguranță acceptabil în șoareci tineri. În modelele de șoareci vârstnici, descoperirile raportate au inclus îmbunătățiri în mai multe disfuncții legate de vârstă și reducerea fibrozării pulmonare.
Autorii subliniază că aceste descoperiri sunt preclinice. Senescența celulară este heterogenă în funcție de țesuturi și tipuri de celule: revizuirea notează că Nutlin 3b a fost activ împotriva fibroblastelor senescente și a macrofagelor în vitro, dar nu și împotriva celulelor endoteliale senescente. Fezabilitatea sa în oameni rămâne necunoscută. Înainte de orice aplicare clinică, cercetătorii vor trebui să stabilească farmacocinetica, siguranța pe termen lung, dozarea, distribuția tisulară și biomarkerii pentru selectarea și monitorizarea pacienților.
Prin integrarea reglementării metabolice, reparării ADN-ului și semnalizării de supraviețuire celulară într-un singur cadru, autorii susțin că axa PGAM1-Chk1 ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care anumite populații de celule senescente persistă. Mecanismul propus ar putea ghida cercetările viitoare asupra senoliticelor – abordări destinate eliminării celulelor senescente – subliniind necesitatea testării specifice pentru țesuturi și axate pe siguranță.
