Microbii determină moartea celulară pentru a îmbunătăți eficiența imunoterapiei anticancerigene
Tratamentele tradiționale împotriva cancerului, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, pot induce moartea celulară imunogenică (ICD), dar eficiența lor este adesea limitată de rezistența la medicamente, toxicitatea severă și efectele adverse legate de sistemul imunitar.
De asemenea, microambianța imunologică a tumorilor adesea diminuează capacitatea acestor terapii de a provoca un răspuns imunitar durabil. Din acest motiv, multe tumori rămân „reci” și neacceptive la imunoterapiile avansate, inclusiv inhibitorii punctelor de control imunitar. Microbiota intestinală contribuie la patogeneza cancerului și la modularea terapeutică prin inflamație cronică, daune directe la ADN și căi de semnalizare mediate de metaboliți, cum ar fi Wnt/β-catenin și factorul nuclear-κB.
Având în vedere aceste provocări, este urgent necesară o investigație aprofundată a agenților biocompatibili noi care pot declanșa ICD în mod sigur și eficient, cum ar fi microbiota proprie a organismului. O echipă de cercetători de la Spitalul de Cancer al Universității Medicale din China și de la Institutul de Cancer Liaoning din Shenyang, China, a publicat o revizuire cuprinzătoare pe această temă. Studiul apare în numărul din mai 2026 al revistei Cancer Biology & Medicine.
Echipa detaliază cum bacteriile, virusurile, fungii și produsele lor metabolice pot induce ICD. Cercetarea lor arată că acești agenți microbieni remodelază microambianța tumorii (TME) și activează imunitatea sistemică antitumorală pe termen lung, reprezentând o frontieră promițătoare pentru terapiile combinate împotriva cancerului.
Revizuirea subliniază multiplele mecanisme prin care microbii induc ICD. Infecția cu Pseudomonas aeruginosa determină necroptoză celulară tumorală prin fosforilarea proteinei kinazei interacționante cu receptorul 3 (RIP3) și a proteinei similare cu domeniul kinasei de linie mixtă (MLKL), însoțită de eliberarea proteinei de grup mare box 1 (HMGB1) – caracteristici de bază ale ICD. În mod similar, infecția celulelor melanomului cu Salmonella typhimurium provoacă vacuolizare citoplasmică și eliberare crescută de adenozin trifosfat (ATP), facilitând astfel fagocitoza eficientă de către celulele prezentatoare de antigen (APCs).
Printre probiotice, tratamentul cu Lacticaseibacillus casei ATCC 393 reglează în sus receptorii morții FS7 și receptorii 4/5, promovând expunerea calreticulinei (CRT) la suprafață și translocarea nucleară a HMGB1. Pe lângă bacteriile complete, metabolitele fungice sunt agenți puternici de inducție. Un compus din Aspergillus ustus, numit MHO7, determină producția de specii reactive de oxigen (ROS) și activează calea proteinei kinazei R-like ER kinase/eukaryotic initiation factor 2 alpha/activating transcription factor 4/C/EBP homologous protein (PERK/eIF2α/ATF4/CHOP), forțând celulele de cancer mamar triplu-negative să elibereze DAMPs și să recheme celulele T CD4+ și CD8+, în timp ce scade numărul celulelor T reglatorii (Treg).
Revizuirea examinează, de asemenea, modul în care acizii grași cu lanț scurt (SCFAs), produși de bacteriile intestinale benefice, cum ar fi Faecalibacterium, îmbunătățesc citotoxicitatea celulelor T CD8+ prin intermediul căii de semnalizare a receptorului cuprins în proteinele G 109A/proteina homeobox doar cu domeniu de legare.
„Frumusețea acestei abordări este că transformă un proces biologic de bază – moartea celulară – într-un semnal puternic de alarmă pentru sistemul imunitar”, au explicat autorii. „Nu doar omorâm celulele tumorale; folosim microbi pentru a schimba fundamental modul în care organismul le percepe și le atacă. Prin reproiectarea microambianței tumorii, putem transforma microbiota intestinală a unui pacient în aliați puternici împotriva cancerului. Aceasta nu este doar despre adăugarea unui alt medicament; este despre rescrierea relației existente dintre microbiom și sistemul imunitar pentru a crea un răspuns anti-tumoral personalizat și durabil. Microbiota oferă avantaje unice, inclusiv adjuvantitate inerentă și specificitate de țintire a tumorii.”
Această cercetare deschide mai multe căi terapeutice. Tulpinile bacteriene inginerizate, cum ar fi Salmonella VNP20009 atenuată și Bifidobacterium spp., pot funcționa ca vectori eficienți de livrare a medicamentelor care se acumulează specific în tumorile hipoxice atunci când sunt combinate cu nanomateriale încărcate cu agenți fototermici și medicamente chimioterapice. O combinație strategică de probiotice cu chimioterapia standard sau cu ICIs ar putea spori sinergic eficiența tratamentului. În plus, intervențiile dietetice simple, cum ar fi creșterea aportului de fibre pentru a produce SCFAs antitumorali, oferă o strategie de susținere pentru modularea microbiotei intestinale și îmbunătățirea ICD.
Implicarea pentru pacienți este profundă, în special pentru cei care sunt rezistenți la imunoterapiile actuale. Prin transformarea tumorilor „reci” în „calde”, aceste strategii bazate pe microbi ar putea face imunoterapia eficientă pentru o populație mult mai mare, schimbând cursul în lupta împotriva cancerelor greu de tratat, inclusiv adenocarcinomul ductal pancreatic și cancerul mamar triplu-negativ.
