Studiu identifică cauza respirației anormale în sindromul Rett
Respirația anormală este frecventă și deranjantă pentru persoanele cu sindromul Rett, o boală genetică rară.
Cercetătorii de la Universitatea din Connecticut au raportat, în numărul din 1 septembrie al revistei Current Biology, motivele pentru care apar aceste episoade și cum medicamentele destinate unei boli complet diferite ar putea ajuta.
Sindromul Rett este o boală genetică cauzată de o mutație sau o deleție a unei gene, MECP2, de pe cromozomul X. Este mai frecvent întâlnit la fete. Persoanele cu sindromul Rett prezintă dizabilități intelectuale și epilepsie, având adesea o utilizare limitată a mâinilor. Sindromul Rett nu este o boală degenerativă; persoanele afectate trăiesc de obicei până în adolescență sau la vârsta adultă, dar simptomele pot fi înfricoșătoare. Perioadele de apnee, sau lipsa respirației, pot fi urmate de gâfâieli și hiperventilație, într-un ciclu extrem de deranjant al respirației necorespunzătoare.
„Dacă nu ai văzut niciodată cum corpul copilului tău se convulsionează până când a avut nevoie de substanțe chimice pentru a se relaxa, sau cum buzele lui devin albastre, iar pielea o nuanță gri, ești mai mult decât norocos,” scrie Megan Thorne, mama unei fete cu sindrom Rett, pe blogul ei You Do You.
Unul dintre semnele distinctive ale sindromului Rett este aceste episoade de respirație dezordonată. Corpul controlează această funcție fundamentală prin intermediul a doi senzori. Unul este un grup de celule din trunchiul cerebral care detectează nivelurile de dioxid de carbon din sânge, iar celălalt este un grup de celule din jurul arterei carotide din gât, care măsoară nivelurile de oxigen. Ambele senzori sunt importanți pentru menținerea unor niveluri sănătoase ale acestor gaze în fluxul sanguin.
Monica Strain ’26 Ph.D., neurofiziolog la Boston Children’s Hospital, s-a arătat interesată de sindromul Rett în timpul studiilor sale postuniversitare în laboratorul lui Dan Mulkey de la UConn. Laboratorul lui Mulkey se specializează în înțelegerea modului în care creierul controlează respirația. Sindromul Rett este considerat o boală a sistemului nervos central, ceea ce înseamnă că efectele sale principale sunt la nivelul creierului. Cercetările anterioare din alte laboratoare nu au fost concludente în ceea ce privește implicarea creierului în simptomele respiratorii ale sindromului Rett. Strain a decis să se concentreze asupra acestei probleme.
Utilizând un model de șoarece cu sindrom Rett care nu avea o copie a genei MECP2, Strain a observat că șoarecii prezentau tiparul de respirație caracteristic al apneei periodice, gâfâielii și hiperventilației, bine cunoscut de îngrijitorii persoanelor cu sindrom Rett. Apoi, având în vedere că sindromul Rett era cunoscut ca o boală a sistemului nervos central, ea a conceput o metodă de a deosebi rolurile senzorului din creier și al celui din jurul arterei carotide: a început fiecare experiment cu șoarecii respirând oxigen pur pentru a se asigura că chemoreceptorii periferici, acele celule din artera carotidă, erau dezactivați. Apoi, a crescut treptat cantitatea de dioxid de carbon din aer pentru a studia modul în care creierul controlează respirația pe cont propriu.
În mod surprinzător, expunerea la oxigen pur a stabilizat respirația la șoarecii deficienți în MECP2. Aceasta a sugerat că supraactivarea chemoreceptorilor periferici – celulele senzoriale din jurul carotidei – determină respirația instabilă. Strain a constatat, de asemenea, că respirația șoarecilor nu se schimba semnificativ în răspuns la creșterea nivelurilor de dioxid de carbon.
Poate că sindromul Rett nu era doar o boală a sistemului nervos central. Strain a început să creadă că chemoreceptorii periferici ar fi implicați după toate acestea.
Pentru a testa mai departe această ipoteză, Strain a avut nevoie să ia șoareci normali și să găsească o modalitate de a șterge selectiv gena sindromului Rett, MECP2, doar în corpul carotid. Acest lucru s-a dovedit extrem de dificil. Corpul carotid la șoareci este foarte mic, de dimensiunea a două boabe de nisip, și se află într-un loc delicat chiar acolo unde artera carotidă se împarte în două înainte de a intra în creier. Strain a contactat-o pe Sevolod Polotsky de la Universitatea George Washington, unul dintre puținii cercetători din lume cu experiență în utilizarea unui virus pentru a manipula expresia genelor în chemoreceptorii periferici.
Polotsky a invitat-o pe Strain să petreacă timp în laboratorul său pentru a învăța cum să injecteze cu precizie un gel astfel încât să înconjoare corpul carotid fără a afecta artera. Gelul conținea un virus care bloca MECP2. Când a fost aplicat la șoareci normali, a blocat MECP2 doar în chemoreceptorii care detectează oxigenul. Senzorii de dioxid de carbon din creier nu au fost afectați.
Și a funcționat – șoarecii au început să respire exact ca șoarecii cu sindrom Rett, având aceleași episoade de hiperventilație și apnee.
Strain a analizat apoi toată expresia genelor din corpul carotid al șoarecilor cu sindrom Rett și a comparat-o cu cea a șoarecilor normali. A descoperit că genele care exprimă dopamina erau mai puțin active la șoarecii cu sindrom Rett.
Dopamina are un efect inhibitor în corpul carotid. Astfel, în sindromul Rett, nivelurile mai scăzute de dopamină înseamnă pierderea inhibiției… astfel sistemul funcționează fără frâne,” a declarat Dan Mulkey.
Aceasta ar putea fi explicația pentru respirația instabilă în sindromul Rett. Nivelurile extrem de ridicate de oxigen din experimentul inițial al lui Strain au acționat ca un mecanism de suprascriere, încetinind chemoreceptorii periferici.
Sindromul Rett nu este singura boală care implică o lipsă de dopamină. Boala Parkinson face parte din aceeași categorie, iar câteva medicamente deja existente pentru aceasta ar putea fi relevante. Astfel, Strain, împreună cu un alt cercetător din laboratorul lui Mulkey, Eliandra da Silva, au descoperit că amplificarea semnalizării dopaminergice cu pramipexol, utilizat în mod obișnuit pentru tratarea bolii Parkinson, a ajutat la normalizarea respirației la șoarecii deficienți în MECP2.
„Ceea ce este interesant în legătură cu această descoperire este potențialul de a construi pe tratamentele care există deja,” a spus Strain. „Munca noastră oferă o bază pentru a explora dacă medicamentele dezvoltate pentru a ținti semnalizarea dopaminergică în boala Parkinson ar putea fi reutilizate pentru sindromul Rett. Sperăm ca această cercetare să ajute în cele din urmă la extinderea opțiunilor de tratament pentru persoanele care trăiesc cu sindromul Rett.”
Cercetările au fost finanțate prin granturi de la Institutele Naționale de Sănătate: Institutul Național pentru Inimă, Plămâni
