Proteinele malplațiate ocolesc curățarea celulară și pot provoca boli
Pe măsură ce proteinele sunt fabricate într-o celulă, ele sunt pliate în structuri 3D care le permit să funcționeze, dar uneori acest proces poate eșua.
Când se întâmplă acest lucru, proteinele malplațiate își pierd o parte sau toată funcția și, de obicei, sunt marcate de echipele de asigurare a calității și întreținere celulară, care încearcă să repare proteinele sau, dacă nu pot, să le distrugă pentru a recicla părțile. Un nou studiu condus de cercetători de la Penn State arată că proteinele care conțin un anumit tip de structură sunt mai predispuse să se malplieze și să fie țintite pentru îndepărtare; totuși, aproape jumătate dintre ele reușesc să evite echipa de întreținere celulară. Proteinele malplațiate care persistă pot acumula în celule, perturbând echilibrul între producția și reciclarea proteinelor și contribuind potențial la îmbătrânire și boală, conform cercetătorilor.
Un articol care descrie studiul a fost publicat recent în revista Nature Communications.
„Ca o mică fabrică, celulele produc proteine”, a declarat Ed O’Brien, profesor de chimie în cadrul Penn State Eberly College of Science și liderul echipei de cercetare. „Și, la fel ca o fabrică, celulele au mecanisme de control al calității pentru a detecta eventualele erori pe linia de producție. Recent, am identificat o nouă clasă de malpliaje ale proteinelor și am fost interesați dacă aceasta are vreo influență asupra modului în care sistemul de control al calității celular menține un echilibru al producției, reparării și reciclării proteinelor – homeostaza proteinelor. În plus, malpliajele proteinelor sunt cunoscute pentru contribuția lor la boli precum Alzheimer și Huntington. Prin urmare, îmbunătățirea înțelegerii biologiei de bază care stă la baza acestei clase noi de malpliaje ar putea duce la identificarea unor noi origini și tratamente pentru boli.”
Noua clasă de malpliaje apare printr-o schimbare în încurcăturile unei secțiuni a proteinei. Șirul de aminoacizi care formează proteinele poate crea o buclă, iar capătul șirului poate trece prin buclă, formând o structură asemănătoare unui nod. Malpliajele pot apărea fie prin formarea acestui tip de încurcătură acolo unde nu ar trebui, fie prin eșecul de a se forma atunci când este parte a structurii naturale a unei proteine.
„Ne-am concentrat asupra proteinelor care au o încurcătură ca parte a structurii lor native, deoarece am demonstrat în trecut că acestea sunt mai susceptibile la malpliaj”, a spus Yang Jiang. „Am folosit o bază de date existentă de proteine care au fost marcate cu un marker pentru degradare în celulele fibroblastice umane și am corelat-o cu o bază de date a structurilor proteinelor pentru a vedea proporția proteinelor cu încurcătura care au fost marcate de mecanismul de control al calității celulare.”
Repurposing-ul datelor disponibile public este misiunea principală a U.S. National Science Foundation (NSF) National Synthesis Center for Emergence in the Molecular and Cellular Sciences (NCEMS) de la Penn State, care a sprijinit această cercetare. Acest centru reunește echipe de oameni de știință pentru a reutiliza și a obține perspective mai profunde din seturi de date deja existente, fără a fi necesar să se efectueze noi experimente.
„În știință, adesea colectăm cantități masive de date pentru a răspunde la întrebările specifice care ne interesează și apoi acele date rămân neutilizate”, a spus O’Brien, care este, de asemenea, director al NCEMS. „Este o parte laborioasă și consumatoare de timp a procesului și necesită o mare cantitate de fonduri publice pentru a genera asemenea date. Așadar, la NCEMS suntem interesați să găsim noi utilizări pentru datele vechi care pot accelera descoperirile științifice. Cele patru seturi de date diferite pe care le-am folosit în acest studiu au fost colectate pentru un motiv diferit, dar au fost perfecte pentru întrebările pe care le-am adresat.”
Echipa a descoperit că proteinele care conțin o încurcătură ca parte a structurii lor native au fost cu 93% mai susceptibile să fie marcate pentru degradare și îndepărtate de echipele de întreținere celulară comparativ cu proteinele fără încurcătură. De asemenea, au reușit să estimeze cât de repede sunt marcate proteinele pentru îndepărtare. Au descoperit că proteinele recente, sau tinere, erau deja marcate, unele chiar în timp ce erau încă în proces de fabricație.
„Am folosit, de asemenea, simulări pe computer pentru a arăta că proteinele marcate care au o încurcătură ca parte a structurii lor sunt de patru ori mai susceptibile să se malplieze decât proteinele ne-marcate fără încurcătură”, a spus O’Brien, care este, de asemenea, co-ocupant al Penn State Institute for Computational and Data Sciences. „Acest lucru sugerează că eșecul de a forma o încurcătură crește probabilitatea ca o proteină să fie marcată pentru degradare.”
Cercetătorii au arătat, de asemenea, că aproximativ o treime dintre proteinele cu o încurcătură nu sunt marcate pentru degradare, în ciuda ratei lor ridicate de malpliaj.
„Uneori, o încurcătură malpliată poate fi ascunsă adânc în structura unei proteine, astfel încât să nu fie vizibilă pentru sistemul de control al calității”, a spus Jiang. „Aceste proteine pot, prin urmare, să evite degradarea și să persiste în celulă, în ciuda faptului că sunt nefuncționale. În cele din urmă, aceste proteine malplațiate pot acumula în celulă, perturbând homeostaza proteinelor și contribuind potențial la îmbătrânire și boală prin blocarea proceselor celulare.”
