Derivatul vitaminei A împiedică epuizarea celulelor imune în tumorile cerebrale
Celulele imune pot deveni epuizate în urma expunerii prelungite la cancer, pierzând treptat capacitatea de a ataca celulele tumorale.
Această fenomenologie este deosebit de pronunțată în cazul tumorilor cerebrale agresive și poate limita sever eficiența imunoterapiei. O echipă de cercetare de la KAIST a descoperit că acidul all-trans retinoic (ATRA), un derivat al vitaminei A, poate ajuta la prevenirea acestei epuizări și la creșterea eficienței inhibitorilor de puncte de control imunitar.
KAIST a anunțat pe 8 septembrie că o echipă condusă de profesorul Heung Kyu Lee de la Departamentul de Științe Biologice, în colaborare cu cercetători de la Spitalul St. Mary’s din Seul și Colegiul de Medicină Konyang, a descoperit că acidul all-trans retinoic (ATRA), o formă activă a metabolitului vitaminei A, suprimă „epuizarea terminală” a celulelor T CD8⁺ care atacă celulele canceroase din tumorile cerebrale și poate îmbunătăți efectul imunoterapiei anti-PD-1.
Glioblastomul este o formă reprezentativă de cancer cerebral greu de tratat, care recidivează frecvent chiar și după intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie. Inhibitorii de puncte de control imunitar au arătat doar un efect limitat împotriva acestei boli. Un motiv cheie este că celulele imune care pătrund în tumoră devin epuizate după o luptă prelungită și își pierd capacitatea funcțională.
Celulele care ajung într-o stare de epuizare terminală, în special, își pierd abilitatea de a distruge celulele canceroase, asemeni unor soldați care s-au epuizat în urma unui conflict îndelungat. În această stare, obținerea unui efect terapeutic suficient este dificilă chiar și cu terapia anti-PD-1, care eliberează „frâna” pe care celulele canceroase o impun asupra celulelor imune.
În încercarea de a aborda această problemă, echipa de cercetare a încercat să descopere modalități de a preveni epuizarea totală a celulelor imune, mai degrabă decât de a revigora celulele deja epuizate. Ulterior, echipa s-a concentrat pe semnalizarea ATRA, un metabolit activ al vitaminei A cunoscut pentru rolul său în reglarea diferențierii și funcției celulare.
Folosind un model in vitro care imită microambientul tumoral hipoxic, care promovează epuizarea în tumorile cerebrale, echipa a indus epuizarea în celulele T CD8⁺. Cele care au fost condiționate cu ATRA au progresat către epuizarea terminală într-un ritm semnificativ mai scăzut. Aceste celule au produs, de asemenea, niveluri mai ridicate de molecule imune esențiale pentru atacarea cancerului — inclusiv interleukina-2 (IL-2), interferon gamma (IFN-γ) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) — și și-au păstrat capacitatea de a distruge celulele tumorale cerebrale.
Echipa a confirmat, de asemenea, că ATRA activează semnalizarea WNT/β-catenină în interiorul celulelor T CD8⁺ și crește TCF-1βBD, un izoform TCF-1 important pentru menținerea funcției celulelor T. În termeni simpli, metabolitul vitaminei A activează un „comutator de păstrare a funcției” în interiorul celulelor imune, ajutându-le să evite epuizarea completă chiar și în timpul unor confruntări prelungite cu celulele canceroase.
Efectul a fost, de asemenea, confirmat în modelele de gliomă la șoareci. Celulele T CD8⁺ condiționate cu ATRA au menținut o funcție imună mai bună în interiorul tumorii, iar administrarea orală de ATRA a crescut atât numărul, cât și funcția celulelor T CD8⁺ infiltrate în tumoare. Pe măsură ce povara tumorală a scăzut, supraviețuirea a fost, de asemenea, extinsă. Este demn de menționat că, într-un model de tumori cerebrale recurente, terapia imunologică anti-PD-1 a arătat doar un efect limitat, dar combinarea acesteia cu ATRA a îmbunătățit semnificativ suprimarea tumorii și rezultatele pe termen lung în ceea ce privește supraviețuirea.
Cu alte cuvinte, dacă terapia anti-PD-1 eliberează „frâna” impusă asupra celulelor imune, ATRA împiedică „bateria” acestora să se epuizeze complet. Prin combinarea celor două abordări, cercetătorii propun o nouă strategie de terapie combinată care ar putea ajuta la depășirea limitărilor imunoterapiei existente.
Echipa a analizat, de asemenea, seturi de date disponibile public din cazurile de glioblastom uman. În datele transcriptomice de celule unice de la pacienții tratați cu terapie anti-PD-1, celulele T CD8⁺ din rândul respondenților au arătat semnături genetice mai ridicate de semnalizare în răspuns la acidul retinoic și WNT decât cele din rândul non-responderilor. Separat, într-o cohortă de glioblastom naivă la imunoterapie, pacienții cu o proporție mai mare de celule T CD8⁺ responsabile la acidul retinoic au arătat o supraviețuire generală semnificativ mai bună.
Echipa a subliniat că acest studiu nu demonstrează direct eficacitatea terapeutică a ATRA în rândul pacienților și că sunt necesare cercetări clinice suplimentare pentru a confirma metodele de administrare adecvate, dozele și efectele combinațiilor cu medicamentele de imunoterapie înainte de a putea fi aplicat în tratamentele efective pentru tumorile cerebrale.
„Glioblastomul este unul dintre cancerele cele mai rezistente la imunoterapie, deoarece celulele imune din interiorul tumorii devin ușor epuizate”, a declarat profesorul Heung Kyu Lee.
Acesta a adăugat că studiul este semnificativ pentru prezentarea unui mecanism molecular prin care semnalizarea vitaminei A active ajută la prevenirea epuizării terminale a celulelor T CD8⁺, păstrându-le funcția anti-cancer. De asemenea, a subliniat că lucrările viitoare care validează metodele de livrare mai precise sau strategiile de combinație ar putea stabili această abordare ca o nouă metodă de îmbunătățire a reacției la imunoterapie împotriva tumorilor cerebrale greu de tratat.
Studiul a fost realizat cu Dr. In Kang, un cercetător postdoctoral în cadrul Departamentului de Științe Biologice de la KAIST, ca prim autor, și profesorul Heung Kyu Lee ca autor corespunzător. Profesorii Jae-Byum Chang de la Departamentul de Științe Materiale și Inginerie de la KAIST, Sung Ki Lee de la Colegiul de Medicină Konyang și Stephen Ahn de la Spitalul St. Mary’s din Seul au participat, de asemenea, la cercetare. Rezultatele au fost publicate pe 26 august în revista internațională Signal Transduction and Targeted Therapy.
