Rituximab influențează metabolismul celulelor T la pacienții cu sindrom nefrotic
Sindromul nefrotic apare atunci când sistemul de filtrare din rinichi este afectat, permițând pierderea unor cantități mari de proteine prin urină. De obicei, tratamentul implică utilizarea steroizilor, dar în unele cazuri aceștia nu sunt suficienți, iar utilizarea pe termen lung a steroizilor poate avea efecte secundare grave. Anumite persoane dezvoltă o formă a bolii greu de tratat, care recidivează atunci când doza de steroizi este redusă. Pentru acești pacienți, medicamentul intravenos rituximab (RTX) s-a dovedit a fi eficient. RTX elimină celulele B din sânge, un tip de celule imunitare care se consideră că contribuie la boală. Recent, cercetătorii de la Universitatea Nagoya din Japonia au descoperit că medicamentul face mai mult decât să elimine celulele B. De asemenea, acesta declanșează o reacție în alt tip de celule imune, celulele T, sporind producția de energie și reducând stresul celular la pacienții care răspund la tratamentul cu RTX. Aceste modificări au fost în mare parte absente la cei care nu au răspuns.
Studiul, publicat în iScience, identifică o legătură necunoscută anterior între celulele B și celulele T, care ar putea ajuta la prezicerea modului în care un pacient cu sindrom nefrotic va răspunde la RTX.
Cea mai frecventă cauză a sindromului nefrotic este boala cu schimbări minime (MCD). În cele mai multe cazuri, se consideră că aceasta apare atunci când sistemul imunitar afectează celulele specializate de filtrare din rinichi, numite podocite. Totuși, mecanismul exact rămâne necunoscut. Chiar și în cazuri severe, rinichiul nu prezintă daune structurale vizibile la examinarea standard. Deteriorarea devine vizibilă doar sub magnificație mare, motiv pentru care se numește „schimbare minimă”. „Celulele B și celulele T comunică între ele pentru a regla sistemul imunitar. În mod normal, celulele B ajută la combaterea infecțiilor prin producerea de anticorpi, dar în boala cu schimbări minime se consideră că ele joacă un rol în cauzarea acesteia”, a declarat Eri Koshi-Ito, autor principal și profesor asistent la Școala de Medicină a Universității Nagoya. „Am urmărit modificările în expresia genelor în celulele T individuale și am efectuat măsurători ale stresului oxidativ pentru aceste celule într-un grup separat de pacienți. Toți indivizii erau adulți cu MCD care depindeau de steroizi de aproximativ zece ani.”
Probe de sânge au fost colectate de la pacienți înainte de primul tratament cu RTX și la o lună după. Probe de la 14 pacienți au fost obținute: șase pentru analiza expresiei genelor și opt pentru măsurători ale stresului oxidativ. Pacienții au fost clasificați în „răspunsuri”, care au putut opri steroizii și au rămas în remisie după tratament, și „non-răspunsuri”, care nu au putut opri steroizii sau au recidivat în termen de șase luni de la tratament. Analiza expresiei genelor în celulele T a arătat că genele implicate în producția de energie mitocondrială erau mai active în răspunsuri după tratament. Celălalt grup de pacienți a arătat niveluri crescute de specii reactive de oxigen (ROS) în aceste celule înainte de tratament, care au scăzut ulterior, în timp ce non-răspunsurile au arătat opusul. Stresul oxidativ apare atunci când o celulă are prea multe ROS. Acestea sunt molecule instabile produse ca produs secundar al proceselor de energie ale celulei. În cantități mici, ROS ajută celula să funcționeze normal, dar atunci când se acumulează mai repede decât celula poate să le neutralizeze, pot deteriora proteinele celulare, ADN-ul și alte componente, uzând celula.
Atât în cazul răspunsurilor, cât și în cazul non-răspunsurilor, RTX a redus celulele B așa cum era de așteptat, dar doar în cazul răspunsurilor acest lucru a declanșat modificări semnificative în celulele T, inclusiv o reducere a numărului de celule T epuizate slăbite de stimularea prelungită. În non-răspunsuri, celulele T au arătat schimbări comparativ minore. Rezultatele sugerează că eficiența RTX este legată de îmbunătățirea metabolismului celular și reducerea stresului celular la scurt timp după începerea tratamentului.
Folosind date publice despre copii cu sindrom nefrotic, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că celulele T depind de o metodă mai puțin eficientă de producere a energiei și că celulele B și T legate de boală prezintă o comunicare anormală între ele.
Celulele B dispar aproape complet după tratamentul cu RTX și de obicei revin în termen de șase luni. Unii pacienți rămân în remisie mult timp după ce acestea revin, în timp ce alții recidivează atunci când nu există celule B prezente. Prin urmare, eliminarea celulelor B nu poate explica cum funcționează RTX, iar nu există o metodă fiabilă de a prezice cine va răspunde. În Japonia, RTX a fost acoperit de asigurarea de sănătate pentru adulți începând cu iunie 2026. Pentru acest studiu, RTX a fost administrat pacienților de la Universitatea Nagoya între 2018 și 2022, conform unui protocol etic aprobat pentru utilizarea off-label. La acea vreme, medicamentul era utilizat mai precaut, adesea la intervale de luni, astfel încât a fost posibil să se distingă clar între răspunsuri și non-răspunsuri. Acum, utilizarea precoce și repetată a RTX devine mai comună, iar această distincție devine mai greu de realizat. Odată ce adulții au un acces mai larg, cine ar trebui să primească RTX și când rămâne o întrebare esențială. Identificarea timpurie a celor care ar putea răspunde ar putea conduce la o remisie mai rapidă și mai puține complicații. De asemenea, ar putea evita infuziile repetate inutile și riscurile de infecție asociate pentru cei care probabil nu răspund. Cercetătorii cred că modificările timpurii pe care le-au identificat în metabolismul celulelor T și nivelurile de ROS pot fi utilizate ca biomarkeri pentru a aborda aceste probleme și a ajuta la optimizarea tratamentului pentru această formă dificil de tratat a sindromului nefrotic. Ei subliniază că sunt necesare studii mai ample pentru a confirma rezultatele și a determina dacă aceste modificări pot prezice modul în care un pacient va răspunde.
