Studiu asupra pacienților cu NSCLC și alterări BRAF de tip II și III
Pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular metastatic (NSCLC) care prezintă alterări de tip II și III ale genei BRAF au caracteristici clinicopatologice și genomice distincte, iar alterările de tip III ar putea fi asociate cu un prognostic mai prost, conform unei cercetări prezentate la Conferința Mondială a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar (IASLC) din 2026.
Studiul, intitulat „Caracteristici și rezultate ale imunoterapiei la pacienții cu NSCLC ce prezintă alterări BRAF de tip II și III”, a analizat rezultatele obținute cu inhibitorii punctelor de control imunitar (ICI) în prima linie de tratament și caracteristicile genomice ale pacienților cu aceste alterări mai puțin definite. Aproximativ 4% dintre pacienții cu NSCLC au alterări BRAF. Deși terapiile țintite aprobate pentru alterările de tip I BRAF V600 sunt disponibile, pacienții cu alterări de tip II și III nu beneficiază în prezent de opțiuni de tratament țintit aprobate.
Grupul nostru a realizat un studiu retrospectiv, multicentric, în 15 centre academice din Europa și Statele Unite. Au fost efectuate analize clinicopatologice și genomice complementare pe o cohortă mai largă de pacienți cu NSCLC cu alterări BRAF tratați la Dana-Farber Cancer Institute sau Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
În cohorta Dana-Farber/Memorial Sloan Kettering, dintre cei 15.212 pacienți, 247 (1,6%) prezentau alterări de tip II BRAF, iar 225 (1,5%) aveau alterări de tip III. Comparativ cu pacienții cu alterări de tip II, cei cu alterări de tip III aveau mai frecvent un istoric de consum de tutun (89,6% vs. 81,6%; p=0,02) și o sarcină mutațională tumorală de cel puțin 10 mutații pe megabase (52,3% vs. 39,5%; p=0,01). Cele două grupuri s-au diferențiat și în ceea ce privește distribuția alterărilor oncogene concurrente.
Tumorile de tip III prezentau mai frecvent co-mutații în genele STK11 (27,6% vs. 19,4%; p=0,048), KEAP1 (24,0% vs. 15,8%; p=0,03) și SMARCA4 (28,0% vs. 16,2%; p=0,003) comparativ cu tumorile de tip II. Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul, expresia PD-L1, histologia NSCLC sau nivelurile de aneuploidie tumorală.
În cohorta de imunoterapie, 256 de pacienți a căror singură alterare oncogenă era o alterare de tip II sau III BRAF au primit ICI în prima linie, cu sau fără chimioterapie. Pacienții cu alterări de tip III (n=132) au avut o rată de răspuns obiectiv similară cu cei cu alterări de tip II (n=124), de 47% față de 52% (p=0,45), iar perioada mediană de supraviețuire fără progresie a fost de 5,8 luni față de 10,0 luni (HR 1,26; p=0,10). Supraviețuirea mediană generală a fost semnificativ mai scurtă pentru pacienții cu alterări de tip III: 12,7 luni față de 20,5 luni (HR 1,47; p=0,01).
Analiza a mai constatat că co-mutațiile în STK11, KEAP1 și SMARCA4 erau asociate cu rezultate mai proaste. De exemplu, pacienții cu co-mutații STK11 aveau o rată de răspuns obiectiv de 31% față de 57%, o supraviețuire mediană fără progresie de 4,4 luni față de 10,7 luni și o supraviețuire mediană generală de 11,5 luni față de 25,3 luni comparativ cu pacienții fără co-mutații STK11. Co-mutațiile KEAP1 erau, de asemenea, asociate cu rate de răspuns mai scăzute și o supraviețuire fără progresie și generală mai scurtă, în timp ce co-mutațiile SMARCA4 erau legate de o supraviețuire generală semnificativ mai scurtă.
Investigatorii au concluzionat că NSCLC cu alterări BRAF de tip II și III prezintă caracteristici clinicopatologice și modele de co-mutație diferite, iar boala de tip III ar putea fi asociată cu un prognostic mai prost. De asemenea, au raportat că co-mutațiile STK11, KEAP1 și SMARCA4 erau legate de rezultate mai slabe, similare observațiilor raportate anterior în NSCLC mutat KRAS.
