Un model de învățare automată scalabil cartografiază enhancerii genomici în diverse țesuturi
Înțelegerea regulării genelor ar putea fi cheia pentru interpretarea geneticii bolilor umane.
Genele sunt reglate, în parte, de secvențe de ADN numite enhanceri, care determină când, unde și cât de puternic este activat fiecare gen.
Cartografierea enhancerilor și a modului în care aceștia funcționează în tipuri specifice de celule este esențială pentru a înțelege regularea genelor și variantele genetice asociate cu bolile. Dar localizarea și activitatea enhancerilor sunt extrem de specifice tipului de celulă, ceea ce face dificilă prezicerea exactă a interacțiunilor între enhancer și gen.
În ultimii ani, cercetătorii au dezvoltat mai multe modele computaționale pentru a prezice interacțiunile dintre enhancer și regulatori ai genelor, folosind măsurători ale stării cromatinei și contactelor tridimensionale. Aceste modele au generat hărți ale interacțiunilor dintre enhancer și gene care acoperă sute de celule și țesuturi. Cu toate acestea, aceste metode rămân limitate, iar confirmarea acurateței lor este dificilă deoarece experimentele necesare au fost efectuate doar în câteva tipuri de celule.
Într-un studiu recent publicat în Nature Genetics, cercetătorii de la Stanford, inclusiv Maya Sheth și Jesse Engreitz, au dezvoltat modele de predicție a interacțiunilor dintre enhancer și gene la nivel de celulă unică, numite scE2G. Aceste modele prezic interacțiunile genome-wide ale enhancerilor din datele scATAC sau din date multiomice scATAC și scRNA-seq. Modelele scE2G utilizează datele de la celule unice pentru a prezice care regiuni de ADN acționează ca enhanceri și ce gene controlează.
Cercetătorii au antrenat modelele folosind experimente CRISPR, în care au testat direct peste 10.000 de perechi candidate de enhancer-gene. Odată antrenate, modelele pot fi aplicate pe date din alte tipuri de celule. Deoarece datele de la celule unice pot separa tipurile de celule în mod computațional, scE2G poate construi hărți pentru tipuri de celule care sunt prea rare sau prea dificile pentru a fi izolate prin metode de volum mare și poate arăta cum variază regularea genelor de la un tip de celulă la altul.
Modelele au performanțe bune pe seturi de date de dimensiuni și adâncimi de secvențiere variate, ceea ce înseamnă că pot fi aplicate pe numeroasele seturi de date de celule unice pe care cercetătorii le-au colectat deja. Echipa le-a utilizat deja pe țesuturi complexe pentru a urmări variantele asociate cu bolile către genele lor țintă, legând două gene, INPP4B și IL15, de numărul de limfocite din sânge, o legătură care ar fi fost dificil de realizat doar din ADN necodificator. Pe măsură ce seturile de date de celule unice continuă să se extindă, modelele ar putea, în cele din urmă, să cartografieze regularea enhancer-gene în mii de tipuri de celule care compun corpul uman.
