Cercetătorii explică de ce mutațiile p53 care cauzează cancer sunt invizibile sistemului imunitar
Una dintre cele mai mari provocări în imunoterapia cancerului nu este că celulele imunitare sunt prea slabe, ci că unele tumori le oferă prea puține ținte vizibile.
Noile cercetări efectuate de oamenii de știință de la Dana-Farber Cancer Institute au dezvăluit modul în care cancerele care poartă mutații ale proteinei supresoare de tumori p53 pot ascunde aceste mutații de celulele T, sugerând o strategie terapeutică: modificarea a ceea ce tumorile afișează pe suprafața lor pentru a fi recunoscute de sistemul imunitar.
Conform studiului, această idee este deosebit de relevantă pentru așa-numitele tumori „reci”, care conțin puține celule T eficiente în lupta împotriva tumorilor sau care le exclud și le suprima activ. Cancerele de pancreas, prostată, ovar, multe tipuri de cancer mamar și glioblastomul sunt printre cele mai comune tipuri de tumori descrise ca fiind imunologic reci. Nu fiecare tumoră din aceste categorii este rece, dar, în general, acestea sunt mult mai greu de tratat cu medicamentele de tip imun-checkpoint decât tumorile foarte inflamate, cum ar fi multe melanome.
Lucrarea a fost publicată în revista Immunity.
Noul studiu identifică un motiv esențial pentru care o tumoră poate rămâne imunologic liniștită: cancerul poate să nu afișeze deloc ținte moleculare utile. Celulele T nu citesc direct ADN-ul unei tumori. În schimb, ele inspectează mici fragmente de proteine, numite peptide, care sunt prezentate la suprafața celulelor de molecule HLA. Colecția completă a acestor fragmente afișate se numește imunopeptidom, practic, „vitrina moleculară” a celulei. Dacă un fragment specific tumorii nu ajunge niciodată la acea vitrină sau dispare prea repede, chiar și o celulă T foarte capabilă poate să nu aibă nimic durabil de atacat.
Această problemă este deosebit de importantă pentru p53. Mutațiile din TP53, gena care codifică p53, apar în aproximativ jumătate din toate cancerele umane. Deoarece multe mutații TP53 apar devreme în dezvoltarea tumorii, acestea pot fi moștenite de aproape fiecare celulă canceroasă pe măsură ce tumora crește. Aceste mutații „truncale” au fost, prin urmare, considerate ținte deosebit de atractive pentru imunoterapie. În principiu, atacarea uneia ar putea lovi întreaga tumoră, nu doar o ramură a acesteia.
Studiul arată de ce această promisiune nu este adesea realizată. Folosind o platformă de spectrometrie de masă ultrasensibilă care măsoară fizic peptidele afișate pe celulele tumorale, cercetătorii au constatat că p53 este mult mai puțin vizibil pentru celulele T decât sugerează secvența ADN-ului sau predicțiile computerizate. Dintre cei 175 de candidați peptidici prevăzuți pentru p53, examinați în cadrul moleculelor HLA relevante, de exemplu, doar cinci au fost detectați robust. Multe mutații frecvente ale p53, considerate „hotspot”, au avut loc în regiuni care erau slab procesate și, prin urmare, nu au generat ținte de suprafață detectabile.
Cercetătorii au găsit apoi mai multe rute suplimentare de evitare. Unele tumori ale pacienților care purtau ținte p53 potențial puternice nu aveau molecula HLA necesară pentru a le afișa. În cazul mutației p53 I195F, activitatea ridicată din celulele canceroase a unei enzime numite ERAP1 a acționat ca o mașină de tăiat moleculară, distrugând un fragment p53 altfel puternic imunogenic înainte de a putea fi arătat mai departe celulelor T ca strategie de contracarare. Ștergerea ERAP1 sau blocarea acesteia cu un inhibitor a restabilit recunoașterea acelor celule canceroase de către celulele T specifice p53 în experimentele de laborator.
O altă slăbiciune a apărut pentru mutația comună p53 R175H, care este deja urmărită în terapiile cu celule T inginerizate în clinică. Cercetătorii au identificat receptori de celule T foarte sensibili capabili să răspundă la cantități extrem de reduse ale acestei ținte. Cu toate acestea, fragmentul mutant p53 s-a legat de molecula sa HLA atât de slab, încât complexul era instabil și de scurtă durată. Receptorul imunitar era capabil; ținta în sine era slabă. Activarea celulelor T și distrugerea celulelor canceroase au fost, prin urmare, mult mai slabe decât în cazul unei ținte p53 mai stabile.
„Imunoterapia nu poate ataca ceea ce sistemul imunitar nu poate vedea”, a declarat Ellis L. Reinherz, MD, șef al Laboratorului de Imunoterapie de la Dana-Farber și profesor de medicină la Harvard Medical School, coautor al studiului alături de David A. Barbie, MD, director al Lowe Center for Thoracic Oncology la Dana-Farber și profesor de medicină la Harvard Medical School.
Koji Haratani, MD, PhD, cercetător postdoctoral, a fost un contributor principal la această lucrare, alături de oamenii de știință Bruce Reinhold, PhD, și Jonathan S. Duke-Cohan, PhD, toți de la Dana-Farber.
O tumoră poate purta o mutație ideală în fiecare celulă canceroasă, dar dacă acea mutație nu este procesată într-o țintă de suprafață stabilă, crearea unei celule T mai puternice poate să nu fie suficientă.”
David A. Barbie, MD, Director, Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber.
De la întărirea celulelor T la modificarea tumorii
Majoritatea imunoterapiilor împotriva cancerului se concentrează pe latura imunității în bătălie. Inhibitorii de checkpoint eliberează frânele moleculare asupra celulelor T; terapiile TCR-T și CAR-T inginerizate furnizează un număr mare de celule imune foarte active. Studiul nou sugerează că, pentru tumorile solide, cealaltă parte a ecuației ar putea fi la fel de importantă: în primul rând, să facă cancerul să afișeze ținte mai bune.
Autorii numesc această abordare un „shift al imunopeptidomului”. În loc să se bazeze doar pe peptidele pe care o tumoră le alege în mod natural să le afișeze, medicamentele ar putea schimba deliberat vitrina antigenică astfel încât celulele canceroase să dezvăluie noi ținte peptidice. Studiul indică mai multe rute posibile, inclusiv inhibitori ai ERAP1, molecule mici care se leagă și schimbă peptidele care pot fi integrate în moleculele HLA și medicamente care modifică splicingul ARN-ului. Dacă sunt livrate selectiv către tumori, astfel de agenți ar putea crea potențial un set mai larg de noi ținte pe care sistemul imunitar nu a învățat să le ignore, fiind activate de medicamente concepute special.
Obiectivul ar fi să se transforme o tumoră imunologic inconspicuoasă într-una care atrage și activează multe populații diferite de celule T citotoxice care recunosc numeroase peptide în vitrină. În termeni practici, acest comutator indus de medicamente ar ajuta la transformarea unei tumori „reci” în una „caldă”. Această idee ar putea fi relevantă pentru cancerele dificile precum cele de pancreas, prostată, ovar și creier, precum și formele imunologic reci de cancer mamar și alte malignită
