Terapia cu anticorpi sprijină sistemul imunitar în gestionarea HIV
Nu există un tratament care să vindece HIV. Deși cercetătorii au progresat semnificativ în controlul infecției, pacienții trebuie să continue să ia medicamente antiretrovirale zilnic pentru tot restul vieții. Rezultatele unui studiu clinic condus de Rockefeller, Imperial College London și Universitatea din Oxford (RIO) sugerează o nouă strategie, indicând că o singură sau două doze de anticorpi neutralizanți în mod larg (bNAbs) pot suprima virusul pe termen lung, menținându-l la niveluri nedetectabile timp de luni sau chiar ani.
Acum, datele din studiul RIO dezvăluie modul în care bNAbs utilizate au menținut virusul sub control, oferind lecții care ar putea îmbunătăți terapia HIV. Într-un articol publicat în Nature Medicine, cercetătorii au descoperit că participanții care aveau deja proprii anticorpi neutralizanți împotriva HIV erau mai capabili să controleze virusul, sugerând că răspunsul natural al imunității unui pacient poate colabora cu bNAbs. De asemenea, bNAbs par să fi accelerat declinul rezervorului viral intact, grupul de HIV dormant care poate reîncepe infecția atunci când tratamentul este oprit.
Anticorpii par să învețe sistemul imunitar să controleze HIV. E aproape ca și cum activitatea imunității participanților acționează ca un al doilea component al anticorpilor. Împreună, bNAbs și răspunsul natural al imunității par să colaboreze pentru a încolți virusul.
Terapia antiretrovirală (ART) a transformat HIV dintr-o sentință de moarte într-o boală cronică gestionabilă. Totuși, nu este o vindecare. ART nu poate elimina virusul care zace latent în celulele imune cu viață lungă, formând un rezervor viral latent care poate genera mereu noi infecții. Deși majoritatea rămășițelor de HIV din rezervor sunt defecte, o mică fracțiune intactă rămâne latentă pe viață, persistând timp de decenii, ceea ce face necesar un tratament zilnic pe viață.
Descoperirea și dezvoltarea anticorpilor neutralizanți în mod larg a oferit o nouă oportunitate de a ataca acel rezervor și, astfel, de a readuce ideea unei vindecări pentru HIV pe masa de discuții. Studiul RIO, finanțat de Fundația Gates și Institutul Stavros Niarchos de Boli Infecțioase de la Rockefeller, a randomizat 68 de bărbați care trăiesc cu HIV pentru a primi fie două doze de bNAbs cu acțiune prelungită, fie un placebo, înainte de a intra într-o pauză atent monitorizată de ART pe care o luau zilnic de la începutul infecției. Rezultatele inițiale au sugerat că o singură doză a permis majorității participanților să mențină HIV la niveluri nedetectabile timp de până la 20 de săptămâni fără ART zilnic. Participanții care au menținut supresia au avut opțiunea de a primi o a doua doză de bNAbs la 20 de săptămâni. Jumătate dintre aceștia au rămas nedetectabili după 48 de săptămâni, iar o treime după 72 de săptămâni.
Dar virusul nedetectabil nu a fost singurul semn al controlului. Dintre cei 29 de participanți care au primit bNAbs și au avut în cele din urmă virus detectabil, 38% au dezvoltat un model distinct de „viremie fluctuantă”, în care HIV a crescut și a scăzut repetat la niveluri reduse fără a atinge criteriile studiului pentru a reporni ART. Acest model a persistat timp de până la 58 de săptămâni.
Rezultatele au fost remarcabile, în parte deoarece sugerează că bNAbs – care, în unele cazuri, nu mai erau în organism – au antrenat sistemul imunitar să controleze HIV. „Avem un participant care se află la 160 de săptămâni, mai mult de trei ani acum”, spune Marcilio Fumagalli. „După atât de mult timp, cu siguranță nu ar mai avea bNAbs circulând. Au fost eliminate. Și totuși, el nu are nevoie de ART.”
Cu aceste rezultate clinice în mâini, Nussenzweig și colegii s-au întors în laborator pentru a înțelege mai bine aceste rezultate promițătoare. Ce s-a întâmplat cu rezervorul viral latent? Și de ce unii participanți au fost capabili să controleze HIV mai mult timp decât alții?
Pentru a răspunde la aceste întrebări, echipa a analizat probe de sânge colectate pe parcursul studiului RIO, examinând atât rezervorul, cât și virusurile care, în unele cazuri, au apărut după tratament. Testele genetice le-au permis să distingă HIV intact, potențial infecțios, de copii mult mai numeroase defecte, în timp ce secvențierea a dezvăluit cum virusurile care au reapărut răspundeau la bNAbs și la anticorpii proprii ai participanților. Au descoperit că virusurile care au reapărut rareori se potriveau cu provirusele intacte dominante din sânge, sugerând că acestea ar fi putut apărea din țesuturi nesample sau din virusuri profund latente. De asemenea, deși dimensiunea inițială a rezervorului nu prezicea cât timp participanții au rămas fără ART, au constatat că provirusele intacte au scăzut cu o jumătate de viață estimată de doar 36 de săptămâni după terapia bNAb, comparativ cu patru până la șapte ani în timpul ART.
Cea mai surprinzătoare și potențial impactantă descoperire a fost, însă, că participanții care au menținut controlul pe termen lung erau mai predispuși să aibă propriul anticorp neutralizant împotriva HIV – anticorpi naturali, în general considerați a oferi puțină protecție deoarece virusul scapă ușor de ei. Participanții cu acești anticorpi autologici au trecut, în medie, 108 săptămâni înainte de a relua ART, comparativ cu doar 27,5 săptămâni în rândul celor fără ei.
Analizele suplimentare au relevat că, atunci când HIV a reapărut în rândul participanților care au primit bNAbs, acesta a devenit în general rezistent la unul dintre cele două anticorpi terapeutici, 10-1074-LS, în timp ce a rămas vulnerabil la celălalt, 3BNC117-LS. Cu alte cuvinte, reapariția pare să înceapă atunci când nivelurile de 3BNC117-LS scad prea mult și lasă efectiv 10-1074-LS să lupte singur.
Nussenzweig compară sistemul cu o tricicletă: cele două bNAbs infuzate oferă două roți, în timp ce anticorpii autologici ai pacientului furnizează o a treia roată stabilizatoare. Cei mai mulți participanți nu aveau acea a treia roată, lăsându-i vulnerabili pe măsură ce unul dintre anticorpii terapeutici se estompa.
„A fost surprinzător să descoperim că propriul sistem imunitar al pacientului a menținut echilibrul, deoarece este clar de mult timp că, de unul singur, răspunsurile autologice nu sunt suficiente pentru a controla nimic”, explică Nussenzweig.
Împreună, aceste descoperiri sugerează că bNAbs ar putea face mai mult decât să suprima temporar HIV. Colaborând cu răspunsul imunitar al pacientului, acestea ar putea prelungi controlul viral în timp ce accelerează declinul rezervorului viral intact. „Următorul pas este să vedem ce produc aceste celule înainte și după terapie și dacă devin, într-adevăr,
