„`html
Studii despre mecanismele moleculare în afecțiunile cerebrale
Cercetările conduse de oamenii de știință de la Mount Sinai, în cadrul PsychAD Consortium, o inițiativă multidisciplinară de mare amploare lansată în 2019 cu sprijinul Institutului Național de Îmbătrânire (NIA), sunt prezentate într-o colecție de referință formată din nouă lucrări publicate în reviste din familia Nature, care cartografiază mecanismele moleculare ce stau la baza bolilor Alzheimer, Parkinson, schizofreniei și altor afecțiuni cerebrale.
Pachetul coordonat include trei lucrări în Nature, trei în Nature Communications și câte una în Nature Medicine, Nature Genetics și Scientific Data. Împreună, aceste studii reprezintă una dintre cele mai mari și cuprinzătoare aplicații ale genomiei la nivel de celulă unică în cercetarea bolilor cerebrale umane, stabilind resurse fundamentale care se așteaptă să accelereze descoperirile în neuroștiință.
PsychAD Consortium reunește cercetători din Statele Unite și din întreaga lume pentru a înțelege mai bine mecanismele biologice care stau la baza bolii Alzheimer și a afecțiunilor neuropsihice asociate. Prin studierea țesutului cerebral uman la o scară fără precedent și cu o rezoluție la nivel de celulă, cercetătorii au identificat atât schimbări moleculare comune, cât și specifice bolii, care contribuie la neurodegenerare, boli psihice și declin cognitiv.
Până acum, eforturile de aplicare a tehnologiei celulelor unice în psihiatrie au fost relativ la scară mică sau s-au concentrat doar pe boli individuale. Nimeni nu a examinat sistematic modul în care mecanismele moleculare se suprapun între diferite afecțiuni cerebrale la o astfel de scară.
„Prin descrierea arhitecturii genetice și celulare în diverse afecțiuni cerebrale, am început să construim o cale către noi ținte de tratament și următoarea generație de terapii pentru aceste boli”, a adăugat Panos Roussos.
„Această colecție extraordinară de studii reflectă amploarea colaborării științifice și a descoperirilor pe care le-a făcut posibil PsychAD Consortium”, a spus Eric J. Nestler. „Suntem deosebit de mândri să vedem atât de mulți cercetători de la Mount Sinai jucând roluri de lider în această lucrare coordonată, care reunește date din mii de creiere umane și milioane de celule individuale. Cu adevărat o realizare remarcabilă a neuroștiinței moderne, aceste studii demonstrează modul în care abordările colaborative pe scară largă pot aprofunda înțelegerea noastră asupra mecanismelor biologice care stau la baza afecțiunilor cerebrale și pot crea resurse valoroase pentru comunitatea științifică mai largă.”
La baza colecției se află un studiu de referință din Nature care a generat un atlas unic de celule la scară populațională pentru cortexul prefrontal dorsolateral uman, folosind mai mult de 6,3 milioane de nuclee celulare de la 1.494 de donatori umani, acoperind boli precum Alzheimer, Parkinson, boala cu corpi Lewy, demența vasculară, schizofrenia, tulburarea bipolară și controalele neurotipice.
Studiul a identificat atât programe moleculare comune, cât și specifice bolii, în tipurile de celule neuronale, gliale, imune și vasculare și a definit traiectoriile celulare asociate cu progresia bolii și simptomele neuropsihice.
„Analizând milioane de celule din diverse afecțiuni cerebrale, am descoperit că multe boli împărtășesc căi moleculare comune, având, în același timp, semnături celulare distincte”, a declarat Donghoon Lee. „Aceste descoperiri oferă un cadru pentru a înțelege de ce diferite tulburări neurologice și psihice se bazează pe procese biologice similare, menținând totodată caracteristici specifice ale bolii.”
Atlasul stabilește unul dintre cele mai mari seturi de date la nivel de celulă unică vreodată adunat pentru cercetarea bolilor cerebrale umane, oferind cercetătorilor din întreaga lume o resursă fundamentală pentru înțelegerea modului în care mecanismele celulare și moleculare contribuie la bolile neurologice și psihice.
„Obiectivul nostru este ca această resursă să accelereze dezvoltarea terapiilor țintite prin ajutarea cercetătorilor de a înțelege mai bine complexitatea moleculară care stă la baza afecțiunilor cerebrale”, a adăugat Lee.
Două studii complementare demonstrează modul în care riscul genetic moștenit influențează funcția cerebrală la nivel celular.
Într-un al doilea articol publicat în Nature, cercetătorii au folosit setul de date cu nucleu unic al PsychAD Consortium pentru a conecta riscul genetic pentru afecțiunile cerebrale cu tipuri specifice de celule cerebrale, gene și căi biologice. Modelele lor multiancestrale au prezis expresia genică reglementată genetic și au identificat mecanisme asociate bolii care sunt adesea omise atunci când se analizează țesutul cerebral în volum.
„Studiile genetice mari au identificat mii de variante de risc pentru afecțiunile cerebrale, dar ele oferă adesea informații limitate despre modul în care acele variante influențează boala”, a spus Georgios Voloudakis. „Prin integrarea datelor cerebrale cu nucleu unic cu genetica umană, putem traduce riscul genetic amplu în modificări specifice ale activității genice, ajutând la identificarea tipurilor de celule, genelor și căilor biologice care ar putea deveni viitoare ținte terapeutice.”
Un studiu însoțitor publicat în Nature Genetics a generat un atlas cuprinzător al reglementării genetice specifice tipului de celulă în cortexul prefrontal uman, identificând mii de loci de trăsături cantitative de expresie (eQTLs) și descoperind mecanisme de reglementare asociate cu afecțiunile neurodegenerative și psihice.
„Reglarea genică este extrem de specifică tipului de celulă”, a spus Biao Zeng. „Prin cartografierea variației de reglementare la nivel de celulă unică, am creat o resursă care ajută la explicarea modului în care diferențele genetice moștenite influențează funcția cerebrală și riscul de boală.”
Împreună, aceste studii creează o punte importantă între riscul genetic moștenit și celulele cerebrale specifice, precum și procesele biologice prin care acele diferențe genetice influențează boala.
Mai multe lucrări din colecție avansează înțelegerea motivului pentru care boala Alzheimer progresează diferit între indivizi, oferind noi perspective care ar putea informa viitoare strategii de medicină de precizie.
Un studiu publicat în Nature Medicine introduce PASCode, un cadru de inteligență artificială dezvoltat de echipa de cercetare pentru a identifica stările celulare asociate cu patologia bolii Alzheimer, declinul cognitiv, reziliența și simptomele neuropsihice. Analizând mai mult de 6 milioane de nuclee celulare, cercetătorii au identificat populații celulare și căi moleculare asociate cu caracteristici clinice importante ale bolii, inclusiv depresia și deteriorarea cognitivă.
Un studiu complementat în Nature Communications prezintă un cadru de genomică funcțională personalizată care modelează rețelele moleculare specifice donatorilor la rezoluție de celulă unică. Descoperirile dezvăluie o diversitate biologică substanțială între indivizii cu boala Alzheimer și identifică
