Un studiu recent evidențiază o oportunitate pentru prevenirea metastazelor cerebrale
Metastazele, procesul prin care o tumoare se răspândește în întregul corp, sunt asociate cu majoritatea deceselor cauzate de cancer.
Grupul de Metastaze Cerebrale de la Centrul Național de Cercetări Oncologice din Spania (CNIO) a investigat etapele inițiale în care celulele metastatice se stabilesc în organe îndepărtate și a descoperit o fază temporară în care aceste semințe metastatice sunt deosebit de vulnerabile.
De asemenea, cercetătorii au demonstrat, atât în modele de șoareci, cât și în mostre umane de metastaze cerebrale, că aceste micrometastaze pot fi eliminate prin utilizarea a trei medicamente, două dintre ele fiind deja aprobate pentru alte indicații.
Studiul, publicat astăzi în Cancer Cell, este rezultatul unei cercetări care a început acum mai bine de șase ani, condusă de Manuel Valiente, șeful Grupului de Metastaze Cerebrale la CNIO. Peste 70 de coautori de la aproximativ 20 de instituții din Spania, Regatul Unit, Germania, Franța și Statele Unite au participat la acest proiect.
Pe lângă identificarea unei etape anterior necunoscute în dezvoltarea metastatică, studiul are implicații clinice potențiale. Conform autorilor, acesta deschide strategii posibile pentru a preveni recidiva metastazelor după eliminarea chirurgicală și îndreaptă atenția către unul dintre obiectivele de lungă durată ale oncologiei: abordarea metastazelor într-o etapă atât de timpurie încât nu a cauzat încă simptome, ceea ce ar echivala efectiv cu prevenirea acestora.
În prezent, însă, acest lucru nu este posibil, deoarece nu există teste de diagnostic capabile să detecteze micrometastazele, nici biomarkeri care să poată identifica cu fiabilitate pacienții aflați în risc. Dar descoperirea unei etape în care semințele metastatice sunt vulnerabile „deschide o fereastră de oportunitate pentru a ataca boala înainte de apariția simptomelor”, afirmă Valiente. „Aceasta este începutul cursei pentru prevenirea metastazelor.”
Studiul publicat astăzi în Cancer Cell afirmă: „Aceste descoperiri dezvăluie existența unei etape adaptive anterior necunoscute în timpul colonizării metastatice și identifică vulnerabilități care pot fi exploatate pentru a preveni progresia și recidiva metastazelor cerebrale.”
O „pauză proliferativă” în care micrometastazele sunt vulnerabile
Se știa deja că celulele canceroase care colonizează un alt organ – cum ar fi creierul – trebuie să se adapteze la un mediu foarte diferit de cel al tumorii din care au provenit, cum ar fi o tumoră în plămâni, sân sau piele. Această nouă cercetare a descoperit că celulele tumorale care supraviețuiesc intră într-o perioadă pe care autorii o numesc pauză proliferativă. În această etapă, celulele metastatice caută modalități de supraviețuire în noul mediu și abandonează temporar comportamentul lor agresiv.
Studiul s-a concentrat pe metastazele cerebrale, deși autorii presupun – și intenționează să investigheze în studii viitoare – că etapa vulnerabilă pe care au identificat-o ar putea fi comună procesului metastatic în ansamblu.
Mecanismele moleculare ale medicamentelor deja aprobate
Studiul descrie mecanismul molecular care stă la baza acestei perioade de inactivitate relativă, precum și o metodă de blocare a acesteia, astfel încât celulele dintr-o metastază incipientă să nu se poată adapta la noul mediu și, prin urmare, să moară.
Când am analizat biologia acestor micrometastaze, care sunt încă clinic nedetectabile, am identificat mecanismele moleculare active. Deoarece există deja medicamente a căror țintă sunt tocmai acele molecule, am testat trei dintre ele în modele animale. Au funcționat: au eliminat micrometastazele înainte de a putea evolua în metastaze detectabile.”
Grupul lui Valiente a validat descoperirile utilizând țesut uman din două mari consorții de cercetare.
Unul dintre acestea a fost consorțiul PEACE din Regatul Unit, un depozit de mostre tumorale obținute de la pacienți după deces. Acesta s-a dovedit a fi deosebit de valoros, deoarece autopsiile sunt singura modalitate de a identifica micrometastazele. „Datorită PEACE, am putut studia metastaze care au rămas nedetectate la pacienți deoarece erau prea mici. Aceasta este valoroasă în sine, deoarece, pentru prima dată, am reușit să evaluăm profilul molecular al micrometastazelor umane pe măsură ce colonizează creierul”, afirmă Valiente.
După validarea, în mostrele de pacienți, a mecanismelor moleculare descoperite la șoareci, grupul CNIO a început să testeze tratamente în mostre umane vii prin intermediul consorțiului RENACER, rețeaua națională de metastaze cerebrale, fondată de Manuel Valiente în 2021. RENACER se bazează pe pacienți care donează țesut metastatic îndepărtat în timpul neurochirurgiei, ceea ce înseamnă că aceste mostre provin din metastaze complet dezvoltate.
Investigatoarea principală a studiului PEACE, Mariam Jamal-Hanjani, a declarat: „Răspândirea cancerului către creier poate avea consecințe devastatoare pentru pacienți, iar noi știm foarte puține despre biologia acestui proces în etapele sale cele mai timpurii. Acest studiu are potențialul de a transforma capacitatea noastră de a interveni cu medicamente țintite pentru a preveni progresia cancerului microscopic în creier și, ca urmare, de a îmbunătăți rezultatele și calitatea vieții pacienților. De asemenea, demonstrează frumos cum putem învăța din mostrele pacienților din PEACE pentru a traduce cercetarea în oportunități de tratament viabile în viitor”, a adăugat Jamal-Hanjani.
Relevanța clinică pentru prevenirea recidivei după intervenția chirurgicală
Într-o etapă ulterioară a cercetării, echipa a arătat, de asemenea, că procesele moleculare care au loc în timpul fazei vulnerabile a micrometastazelor seamănă cu cele întâlnite la frontul invaziv al metastazelor stabilite – în special în celulele metastatice care se răspândesc prin atașarea la pereții vaselor de sânge din jurul metastazei.
Aceasta înseamnă că studiul ar putea avea, de asemenea, implicații pentru prevenirea recidivei după intervenția chirurgicală. „Cercetările noastre anterioare (Zhu et al., EMBO Molecular Medicine) sugerează că mecanismele celulare implicate în inițierea metastazelor sunt, de asemenea, active la fronturile invazive ale metastazelor stabilite”, explică Valiente. Acest lucru a fost acum confirmat. „Putem opri fronturile invazive ale metastazelor umane folosind medicamentele care sunt eficiente împotriva pauzei proliferative,” subliniază Valiente. El adaugă: „Această descoperire sugerează că putem inversa problema și testa terapii preventive într-o situație clinic relevantă, unde nu există în prezent o strategie terapeutică clară: prevenirea recidivei după intervenția chirurgicală.”
Studii clinice pe termen mediu
Obiectivul pe termen mediu și lung al grupului CNIO este de a lansa studii clinice pentru a
