Reciclarea celulară restabilită ajută organismul să elimine celulele dăunătoare
Pe măsură ce înaintăm în vârstă, corpurile noastre acumulează „celule zombie” – celule vii care au încetat să se dividă sau să funcționeze normal, dar rămân în țesuturi, contribuind la inflamația cronică și la bolile legate de vârstnicie.
Un nou studiu condus de cercetătorii de la Albert Einstein College of Medicine și publicat în Nature Aging ajută la explicarea motivului pentru care aceste celule, cunoscute formal ca celule senescente, devin din ce în ce mai greu de eliminat. De asemenea, cercetarea sugerează o strategie potențială pentru a ajuta organismul să scape de aceste celule.
În cadrul experimentelor efectuate pe șoareci, cercetătorii au descoperit că activitatea în declin a unui proces de reciclare celulară numit autofagie mediată de chaperone (CMA) afectează atât celulele zombie, cât și celulele imune responsabile de eliminarea acestora. Restaurarea acestui proces de reciclare a redus acumularea celulelor senescente și a diminuat severitatea fibrozisului pulmonar, o boală strâns legată de senescență.
La animalele mai în vârstă, modificările legate de vârstnicie atât în celulele senescente, cât și în celulele imune responsabile de eliminarea acestora permit acumularea acestor celule zombie, care contribuie la apariția bolilor. Prin restabilirea reciclării celulare, am putea ajuta sistemul de apărare al organismului să elimine aceste celule mai eficient.
Ana Maria Cuervo, M.D., Ph.D., lider al studiului și profesor distins de biologie dezvoltamentală și moleculară și medicină, președinte al Robert și Renee Belfer pentru studiul bolilor neurodegenerative și co-director al Institutului pentru Gerosciență de la Einstein, a subliniat importanța cercetării.
Dr. Cuervo este una dintre cele mai autoritare personalități în domeniul CMA, un proces prin care celulele corpului își elimină și reciclează proteinele deteriorate sau inutile. CMA implică molecule „chaperone” specializate care vizează selectiv proteinele nedorite pentru digestie.
În cercetările anterioare, Dr. Cuervo a descoperit că activitatea CMA scade odată cu înaintarea în vârstă. Recent, ea și colegii săi au demonstrat că reducerea activității CMA permite acumularea „gunoiului” celular în neuroni și alte celule. Această acumulare contribuie la apariția bolii Alzheimer și altor afecțiuni neurodegenerative, precum și la condiții vasculare și metabolice, cum ar fi ateroscleroza și diabetul.
În noul studiu, Dr. Cuervo și echipa ei au investigat dacă declinul CMA contribuie la acumularea celulelor senescente care pot perturba funcția sănătoasă a țesuturilor pe măsură ce îmbătrânim. Cele mai multe dintre experimentele studiului au fost realizate pe șoareci, în timp ce analizele țesutului pulmonar uman au oferit dovezi că constatările ar putea fi relevante și pentru oameni.
Celulele zombie pot fi uneori utile. De exemplu, în timpul procesului de vindecare a rănilor, unele celule afectate intră într-o stare senescentă în care eliberează substanțe care atrag alte celule pentru a ajuta la repararea țesutului. Normal, aceste celule zombie sunt curățate rapid de macrofage, celule imune esențiale care luptă împotriva infecțiilor, elimină celulele moarte și reglează inflamația și repararea țesuturilor.
Pentru a investiga rolul CMA în vindecarea rănilor, cercetătorii au folosit șoareci ale căror macrofage au fost modificate genetic pentru a nu avea CMA. Comparativ cu șoarecii de control, acești șoareci au acumulat mai multe celule zombie la locurile de rană, iar rănile lor s-au vindecat mai lent. Aceste rezultate indică faptul că CMA în macrofage este importantă pentru eliminarea celulelor senescente care pot interfera cu repararea țesuturilor.
Oamenii de știință pot crea celule zombie în laborator prin expunerea celulelor corpului la medicamente care le opresc din a se diviza. Când cercetătorii au „zombificat” fibroblaste – celule găsite în țesutul conjunctiv – din șoareci tineri și bătrâni, au observat diferențe semnificative în activitatea CMA.
Celulele din șoarecii tineri și-au crescut activitatea CMA pe măsură ce deveneau senescente. În contrast, celulele din șoarecii bătrâni nu au reușit să-și crească activitatea CMA deja scăzută. Această eșec a avut consecințe majore: anumite proteine din interiorul celulelor senescente nu au fost descompuse corect prin CMA. Drept urmare, aceste celule au secretat substanțe toxice nedigerate care au crescut probabil șansele ca celulele sănătoase din apropiere să devină zombie și au interferat cu abilitatea macrofagelor de a le recunoaște și elimina. În plus, cercetătorii au descoperit că activitatea CMA în macrofagele animalelor mai în vârstă era mai scăzută decât în cele mai tinere, ceea ce le reducea capacitatea de a înghiți și elimina celulele senescente.
Deși încă de când oamenii de știință au descoperit că celulele zombie contribuie la procesul de îmbătrânire, s-au dezvoltat medicamente senolitice pentru a le elimina. Totuși, noile constatări sugerează că testarea acestor medicamente pe celule prelevate din animale tinere și făcute senescente în laborator poate să nu reflecte complet modul în care acestea vor acționa în organismele mai în vârstă. Rezultatele indică o altă abordare: utilizarea unui compus care activează CMA pentru a reduce efectele dăunătoare ale secrețiilor celulelor zombie și pentru a restabili capacitatea macrofagelor de a recunoaște și înghiți celulele zombie.
Cercetătorii au dezvoltat anterior un astfel de compus: un activator CMA numit CA77.1. Experimentele efectuate pe șoareci în vârstă au arătat că un tratament zilnic timp de cinci luni cu CA77.1 a redus acumularea celulelor zombie în mai multe organe și a diminuat semnele de inflamație și fibroză. Într-un experiment separat, tratarea macrofagelor izolate din șoareci bătrâni cu CA77.1 le-a restabilit abilitatea de a înghiți particule la niveluri comparabile cu cele ale macrofagelor din șoarecii tineri.
Următorul pas a fost determinarea dacă constatările lor ar putea fi relevante pentru o boală umană asociată cu îmbătrânirea. Un candidat logic a fost fibrozisul pulmonar idiopatic (IPF), în care țesutul cicatricial se acumulează progresiv în plămâni, făcând respirația din ce în ce mai dificilă. Persoanele cu IPF au o supraviețuire medie de doar trei până la cinci ani după diagnostic.
Când cercetătorii au examinat eșantioane pulmonare ale pacienților cu IPF, au descoperit o activitate CMA semnificativ redusă, ceea ce sugerează că un medicament care crește CMA ar putea ajuta împotriva fibrozisului pulmonar. Au testat CA77.1 într-un model de șoarece al bolii și au obținut rezultate promițătoare: tratamentul început devreme după leziunea pulmonară a redus severitatea fibrozisului pulmonar, precum și semnele de senescență celulară și inflama
