Direcționarea genei RUNX1 ajută la diminuarea fibrozisului sever al pielii
Fibroza pielii include cicatrici hipertrofice (HTS), cicatrici keloide (KS) și scleroză sistemică (SSc). Aceste afecțiuni se caracterizează prin activarea persistentă a fibroblastelor, depozitul excesiv de matrice extracelulară (ECM) și remodelarea progresivă a pielii. Studiile la nivel celular au arătat că fibroblastele nu constituie o populație uniformă, însă stările patologice comune și reglatorii upstream în cazul fibrozisului cutanat rămân neclare. Fibroblastele pozitive pentru periostină (POSTN+) sunt emergente ca o stare activată în mai multe organe, dar rolul lor în fibroza pielii și mecanismele care le mențin patogene nu sunt bine definite.
Fibroza cutanată impune, de asemenea, stres endoplasmatic (ER), stres oxidativ și o povară proteostatică. Datorită acestor provocări, este necesară o cercetare suplimentară pentru a defini reglatorii upstream și vulnerabilitățile terapeutice ale fibroblastelor POSTN+ în fibroza pielii. Studiul a fost realizat de cercetători de la Departamentul de Chirurgie Plastică, Spitalul Xijing, Universitatea Militară din a Patra Armată, Xi’an, China, și a fost publicat în revista Burns & Trauma pe 18 septembrie 2026.
Utilizând secvențierea RNA la nivel unicelular, transcriptomica spațială, tăierea sub ținti și tagmentare (CUT&Tag), secvențierea RNA și modele animale, echipa a studiat factorul de transcripție din familia RUNX, RUNX1, în fibroblastele POSTN+. Aceștia au raportat că silențierea RUNX1 a redus fibroza cutanată în șoareci, în timp ce berberina (BBR) a diminuat formarea cicatricilor într-un model de ureche de iepure.
Cercetătorii au identificat o populație de fibroblaste POSTN+ cu niveluri ridicate de RUNX1, care a crescut în HTS și KS, cu semnale similare în SSc. RUNX1 a activat direct ATF4 (factorul de transcripție activator 4), POSTN (periostină) și MDK (midkină). Prin ATF4, a întărit adaptarea la stresul ER prin creșterea nivelurilor de BiP (proteina de legare a imunoglobulinelor), PERK fosforilat (kinaza proteică asemănătoare RNA din reticulul endoplasmatic) și eIF2α fosforilat (factorul de inițiere a traducerii eucariote 2 alpha).
De asemenea, a crescut nivelurile de proteine SLC7A11 (membru al familiei de transportori de solvită 7) și GPX4 (peroxidază de glutation 4), a redus speciile reactive de oxigen lipidice (ROS), Fe²⁺ și malondialdehidă (MDA), și a menținut glutationul (GSH), ajutând celulele să evite ferroptoză. Supraexpresia ATF4 a inversat parțial efectele pierderii RUNX1. Prin MDK, aceste fibroblaste au promovat migrarea endotelială, proliferarea și formarea tuburilor; MDK recombinant a restabilit aceste funcții după silențierea RUNX1.
Screeningul virtual a prioritizat BBR, care a suprimat adaptarea la stresul RUNX1/POSTN și markerii profibrotici. În șoareci, silențierea RUNX1 mediată de AAV9 (virus asociat adeno-serotip 9) a redus grosimea dermică, depunerea de colagen și semnalele de POSTN, actină alfa-șold (α-SMA), ATF4 și GPX4. În cicatricile de ureche de iepure, BBR a redus grosimea cicatricilor, colagenul și α-SMA.
Autorii au afirmat că descoperirile redefinesc RUNX1 ca fiind mai mult decât un marker al activării fibroblastelor. Aceștia au subliniat că RUNX1 pare să se situeze upstream într-un program de adaptare la stres care ajută fibroblastele POSTN+ patogene să supraviețuiască stresului ER și ferroptozei, în timp ce remodelați nișa înconjurătoare. Ei au menționat că axa RUNX1-ATF4-POSTN/MDK ar putea explica de ce aceste celule persistă și promovează modificările vasculare în cicatrici. Efectele BBR susțin această stare a fibroblastelor ca o vulnerabilitate terapeutică potențială, deși este necesară o țintire specifică a celulelor.
Studiul subliniază fibroblastele POSTN+ cu niveluri ridicate de RUNX1 ca o caracteristică comună a HTS, KS și SSc, cu valoare potențială ca biomarker și țintă terapeutică. Deoarece factorii de transcripție sunt greu de țintit direct, autorii s-au concentrat pe POSTN și au identificat BBR ca un compus candidat prezis să se lege de acesta. BBR a redus caracteristicile profibrotice și adaptative la stres în fibroblastele cu cicatrici hipertrofice (HTSF) și a diminuat formarea cicatricilor într-un model de ureche de iepure. Silențierea RUNX1 mediată de AAV9 a atenuat, de asemenea, fibroza cutanată și formarea cicatricilor induse de bleomicină în șoareci. Cu toate acestea, înainte de traducerea clinică, este necesară o țintire specifică a fibroblastelor, siguranța, dozajul și validarea în rândul oamenilor. Această lucrare susține testarea ulterioară a strategiilor direcționate RUNX1/POSTN în fibroza pielii.
