Cercetătorii dezvăluie un mecanism natural de apărare celulară împotriva progresiei SLA
SLA este o boală în care, în cele mai multe cazuri, o proteină formează agregate în neuroni, ceea ce duce la pierderea rapidă a controlului motor și la deces.
O echipă de cercetare de la Universitatea Nagoya a descoperit, în culturi de celule neuronale umane și în modele de șoareci, un mecanism de apărare neașteptat pe care neuronii îl activează pentru a evita formarea agregatelor, oferind o nouă direcție potențială în dezvoltarea unui tratament.
SLA, sau esclerosis laterală amiotrofică, este o afecțiune neurodegenerativă care afectează aproximativ 10.000 de persoane în Japonia. Aceasta se caracterizează printr-o pierdere rapidă a controlului asupra membrelor și altor părți ale corpului, iar fără un ventilator, pacienții au o speranță de viață de două până la cinci ani după debut. În majoritatea cazurilor, o proteină specifică este responsabilă: TDP-43, care de obicei se află în nucleul neuronului și are diverse roluri în menținerea sănătății și funcției celulei. Totuși, în cazul persoanelor cu SLA, aceasta se acumulează în citoplasma celulelor.
Koji Yamanaka de la Universitatea Nagoya și echipa sa studiază rolul TDP-43 de aproape două decenii. Yamanaka afirmă: „Mulți oameni cred că problema începe atunci când TDP-43 nu mai este transferat în nucleu și se acumulează în citoplasma celulei. Cu toate acestea, am putut arăta recent că proteina, care de obicei operează în perechi sau grupuri mici, nu reușește să formeze aceste grupuri sub stres brusc; așa că credem că proteina este re-exportată în citoplasmă ca o formă de deșeu disfuncțional.”
Acolo, celulele sănătoase îndepărtează de obicei astfel de proteine deșeuri, dar mecanismul nu a fost bine înțeles.
Shohei Sakai a venit la Universitatea Nagoya ca student la master în urmă cu câțiva ani, având ca motivație contribuția la găsirea unui remediu, după un caz din familia sa. Acum, ca profesor asistent, el explică: „Se consideră de obicei că aceste proteine defectuoase sunt eliminate printr-un proces numit ‘autofagie’, în care sunt colectate în vezicule mici și digerate. Dar în experimentele mele, inhibarea acestui proces nu a împiedicat îndepărtarea TDP-43.”
Cercetările ulterioare au fost publicate în revista EMBO Reports. În experimentele pe neuroni cultivați, inclusiv neuroni motori derivați din celule stem umane, cu dovezi de susținere din țesuturi de șoareci și pacienți, grupul de la Nagoya și colaboratorii internaționali au descoperit că neuronii motorii activează o mașină de digestie a proteinelor numită „imunoproteazom” și au urmărit lanțul de evenimente: moleculele de TDP-43 care nu au reușit să se asocieze și care au fost exportate în citoplasma celulei interacționează fizic cu molecula senzor „TBK1”, cunoscută pentru activarea autofagiei și, de asemenea, pentru mutațiile din gena sa, care reprezintă o cauză a SLA ereditare. Cu toate acestea, în experimentele lor, Yamanaka, Sakai și echipa sa au descoperit că TBK1 activează, de asemenea, un semnal mediat de „interferon beta” care poate fi perceput chiar și de celulele vecine. Acolo unde acest semnal este recepționat, neuronii cresc producția de imunoproteazom, care apoi descompune TDP-43 înainte ca acesta să se agregheze.
Este important de menționat că echipa a descoperit, de asemenea, că în neuronii motori din mostrele de măduvă spinării donate de pacienți umani cu SLA după deces, receptorul pentru semnal era prezent în cantități semnificativ mai mici decât în mostrele de la persoane fără SLA.
Când a fost întrebat de ce echipa sa a reușit să descopere acest traseu, Sakai a spus: „TBK1 este cunoscut pentru activarea autofagiei și, prin urmare, mulți cercetători s-au concentrat pe acest proces ca mijloc posibil de eliminare a TDP-43. Nu susținem că acest lucru nu este cazul, dar credem că acest lucru poate fi mascat de activarea paralelă a imunoproteazomului.”
„În plus, este impresionant că imunoproteazomul există în neuronii motori,” a adăugat Yamanaka. De obicei, această mașină de digestie a proteinelor este produsă în celulele imune ca răspuns la infecții virale, unde este utilizată pentru a descompune componentele virusului și a le expune pe suprafața celulei.
Aceasta este o înțelegere clasică a imunoproteazomului, dar am descoperit că neuronii motorii au, de asemenea, acest sistem și îl intensifică atunci când trebuie să facă față proteinelor anormale.
Traseul nou descoperit oferă, de asemenea, o nouă direcție pentru dezvoltarea unei abordări terapeutice. Yamanaka a spus: „În acest traseu, organismul utilizează interferon beta pentru a activa imunoproteazomul, iar molecula semnal a fost de fapt utilizată în tratamente pentru alte afecțiuni. Dar, deoarece declanșează multe reacții diferite, efectele sale secundare severe nu pot fi ignorate.” Interferon beta, prin urmare, nu pare a fi o opțiune de tratament practică pentru SLA. El a continuat: „În următorul nostru proiect, ne propunem să identificăm alți compuși care pot activa imunoproteazomul în neuronii motorii.” Sakai a adăugat: „Trebuie să cunoaștem adevăratul potențial terapeutic al acestui traseu. Dar sper că acest rezultat încurajează mai mulți oameni să studieze SLA și opțiunile de tratament.”
