Testarea genomică timpurie reduce vizitele neconcludente pentru pacienții pediatri
Pentru multe familii, opt ani de incertitudine au însemnat vizite repetate la specialiști, teste genetice neconcludente și teama crescândă că un răspuns clar ar putea să nu vină niciodată. Pentru aproape jumătate dintre copiii înscriși în Programul Telethon pentru Bolile Nediagnosticate (TUDP), această așteptare s-a încheiat.
Un studiu publicat în Genetics in Medicine Open, revista Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică, prezintă rezultatele TUDP pe parcursul primilor opt ani (2016–2023), acoperind peste 1.300 de cazuri pediatrice evaluate în 22 de centre specializate din Italia. Constatarea arată că un program genomic național structurat pentru diagnosticul bolilor rare poate fi mai eficient decât eforturile clinice fragmentate și poate fi implementat de sistemul de sănătate național.
Programul, coordonat de Institutul Telethon de Genetică și Medicină (TIGEM), a realizat un diagnostic genetic definitv în 49% dintre copiii înscriși, o rată de diagnosticare care se compară favorabil cu alte inițiative internaționale pentru bolile nediagnosticate. Variantele patogene au fost identificate în 330 de gene, reflectând diversitatea genetică vastă a condițiilor rare cu debut în copilărie. Peste 70% dintre variantele cauzative au fost de novo, apărând spontan fără o istorie familială anterioară.
Pentru familiile înscrise, un diagnostic a fost, de obicei, livrat în termen de 12 până la 18 luni de la înscriere. Pentru copiii născuți după lansarea TUDP în 2016, accesul timpuriu la acest traseu a însemnat evitarea anilor de teste neconcludente.
În bolile rare pediatrice severe, un diagnostic molecular nu reprezintă doar o etichetă clinică. În acest cohort, a pus capăt unei odisei diagnostice care a durat adesea aproape un deceniu, a permis consilierea genetică precisă și a informat alegerile reproductive. De asemenea, a ghidat managementul clinic și, în tot mai multe cazuri, a deschis accesul la terapii țintite, cum ar fi oligonucleotidele antisens, terapia genică și farmacologia de precizie.
„Din spatele fiecărui punct procentual se află un copil și o familie care au așteptat, uneori timp de un deceniu, un singur cuvânt: un nume. Un diagnostic molecular schimbă traiectoria unei vieți, nu doar în termeni medicali, ci și în termeni de speranță, identitate și conexiune cu o comunitate globală de pacienți și cercetători care lucrează la aceleași boli”, afirmă Vincenzo Nigro, coordonator TUDP la TIGEM.
TUDP se deosebește de genomica clinică obișnuită prin selecția strictă a pacienților, fiind limitată la copiii sub 18 ani cu fenotipuri severe și complexe care rămân nediagnosticate după teste genomice anterioare: toate cazurile sunt revizuite printr-o rețea națională de clinicieni din centrele participante și de oamenii de știință TIGEM.
Toate probele sunt procesate central la TIGEM în Pozzuoli, folosind secvențierea exomului bazată pe trio ca test inițial, iar alte tehnologii genomice sunt aplicate atunci când este necesar. Cazurile nerezolvate nu sunt considerate închise: prin reanaliza regulată a datelor genomice și extinderea continuă a cunoștințelor despre genele asociate bolilor, programul a crescut rata sa de diagnosticare în timp, demonstrând că datele genomice pot deveni informative. Reanaliza sistematică a cazurilor nerezolvate a crescut deja rata diagnosticării cu peste 17% în rândul cazurilor anterioare negative.
TUDP nu este doar un serviciu de diagnostic, ci a devenit și o sursă importantă de noi descoperiri științifice. Pe parcursul perioadei de studiu, a contribuit la identificarea a 16 gene cauzatoare de boli care erau anterior necunoscute, validate prin colaborări internaționale și studii funcționale în organisme model. Alte 14 gene candidate sunt în prezent în proces de validare.
Colaborarea cu platforma Matchmaker Exchange a permis identificarea pacienților din întreaga lume care poartă variante în aceleași gene nou descoperite, accelerând dovezile necesare pentru a stabili cauzalitatea. Până în prezent, TUDP a generat 74 de publicații, inclusiv articole de cercetare originale, rapoarte de caz, extinderi fenotipice și studii terapeutice.
Un exemplu recent izbitor este identificarea a 11 probanți cu variante de novo în RNU4-2, un gen ARN non-codificator recent legat de un nou sindrom neurodezvoltare recunoscut (sindromul ReNU), posibilă exact prin strategia de reanaliză sistematică a TUDP.
TUDP funcționează în cadrul și contribuie la o rețea internațională dedicată bolilor rare. Este membru plin al Rețelei Internaționale pentru Bolile Nediagnosticate (UDNI) și partener în proiectul Solve-RD, finanțat de Comisia Europeană, care a reanalizat seturile de date TUDP prin Rețelele de Referință Europene. Datele fenotipice ale pacienților sunt partajate prin PhenomeCentral, Decipher și ClinVar, facilitând asocierea transfrontalieră și accelerând asocierile gen–boală.
După diagnosticare, familiile beneficiază de suport prin InfoRare, serviciul gratuit de informații al Fundației Telethon, care oferă îndrumare cu privire la centrele de referință, asociațiile de pacienți, studiile clinice și dezvoltările științifice specifice condițiilor.
Rezultatele din perioada 2016–2023 stabilesc TUDP ca un program național de referință pentru medicina genomică pediatrică rară. În faza actuală, testarea inițială este reprezentată de secvențierea întregului genom bazată pe trio, integrând instrumente de inteligență artificială pentru clasificarea variantelor. Alte instrumente sunt secvențierea întregului genom cu citiri lungi și cartografierea optică pentru cazurile nerezolvate structurale complexe, precum și secvențierea ARN pentru a detecta variante intronice profunde și variante de splicing, și inițiative pilot pentru tratamente personalizate.
Cazurile nerezolvate nu sunt eșecuri. Ele reprezintă o resursă științifică importantă și o responsabilitate comună. Pe măsură ce tehnologiile genomice și cunoștințele biologice evoluează, multe dintre cazurile nerezolvate de astăzi sunt susceptibile de a deveni diagnostice în viitor și, în unele cazuri, baza pentru noi terapii.”
