Semaglutid și teduglutid limitează leziunile intestinale cauzate de sistemul imunitar la șoareci
Ce se întâmplă când intestinul își pierde apărarea hormonală naturală împotriva atacurilor imune și pot medicamentele existente oferi o nouă abordare pentru protejarea mucoasei intestinale?
Un studiu recent publicat în revista Cell Reports Medicine a examinat modul în care peptidele glucagon-like derivate din intestin afectează daunele intestinale provocate de celulele T activate. La șoareci, semnalizarea prin receptorii GLP-1R și GLP-2R a ajutat la limitarea acestor daune. Șoarecii care nu aveau expresie de proglucagon în intestin s-au dovedit a fi mai susceptibili la leziuni. Semaglutid și teduglutid, care activează GLP-1R și GLP-2R, respectiv, au redus daunele intestinale cauzate de anticorpii direcționați împotriva CD3ε. Aceste descoperiri sugerează că hormonii GLP derivați din intestin ar putea ajuta la protejarea intestinului în timpul inflamației acute.
Celulele specializate L din intestin eliberează hormoni GLP, care îndeplinesc funcții diferite. Deși GLP-1 ajută la reglarea glucozei din sânge și a apetitului, GLP-2 susține absorbția nutrienților, creșterea mucoasei intestinale, integritatea barierei și fluxul sanguin. Studiile pe animale au arătat că tratamentele cu agonisti ai acestor receptori pot reduce daunele intestinale, ceea ce a determinat continuarea cercetărilor asupra efectelor lor protective potențiale.
În cadrul studiului, cercetătorii au investigat dacă activarea receptorilor hormonilor GLP ar putea ajuta la protejarea intestinului de daunele induse de celulele T la șoareci. Pentru a examina rolul peptidelor glucagon-like derivate din intestin, cercetătorii au folosit șoareci care nu aveau GLP-1R sau GLP-2R, alături de animale cu expresie de proglucagon eliminată selectiv din intestin (GcgGut−/−). Experimentele au implicat șoareci masculi cu vârsta de 12 până la 16 săptămâni. Aceștia au testat semaglutid la o doză de 2,5 μg/kg și teduglutid la 40 μg/kg pentru a determina dacă activarea acestor receptori ar putea limita leziunile intestinale.
După tratamentul cu anti-CD3, celulele imune din ganglionii limfatici mezenterici (MLNs), lamina propria a intestinului subțire (LP) și splină au fost examinate prin citometrie de flux. Echipa a măsurat, de asemenea, nivelurile de mARN ale markerilor stem celulare intestinale olfactomedin 4 (Olfm4) și receptorul de tip G pentru proteine cu repetări bogate în leucină 5 (Lgr5). Alte măsurători au inclus lipocalina 2 (Ngal), markerii celulelor Paneth, lysozyme 1 (Lyz1) și defensina alfa 5 (Defa5), precum și citokinele inflamatorii. Cercetătorii au examinat, de asemenea, densitatea criptelor și pierderea celulelor Paneth pentru a evalua daunele intestinale.
Daunele intestinale induse de celulele T au fost mai mari la animalele Glp1r−/−, Glp2r−/− și GcgGut−/−, dar anomaliile au variat între modele. Deficiența GLP-1R a crescut inflamația și daunele histologice fără a crește pierderea criptelor comparativ cu controalele. Deficiența GLP-2R a redus înălțimea vilozităților și proliferarea celulelor criptelor și a crescut pierderea celulelor Paneth fără a reduce greutatea sau lungimea intestinului subțire. Șoarecii care nu aveau proglucagon intestinal au dezvoltat o permeabilitate intestinală mai mare, pierderi de criptă mai extinse și o greutate redusă a intestinului subțire. La șoarecii fără receptori GLP-1 (Glp1r−/−), cercetătorii au găsit o expresie mai mare a genei lipocalinei 2 (Ngal) și concentrații ale ligandului CXCL1, IL-1β și IL-6. De asemenea, numărul celulelor pozitive pentru elastaza neutrofilică (NE) a fost crescut. Comparativ, expresia proteinei de legare a acizilor grași intestinali 2 (Fabp2) și a proteinei derivate din insule regenerante 3 gamma (Reg3g) a fost redusă la animalele Glp1r−/−. Aceste descoperiri sugerează un răspuns inflamator crescut în aceste animale.
Nivelele de GLP-1 erau considerabil mai scăzute la șoarecii deficienți de proglucagon. În aceste animale, expresia CXCL2 a crescut, iar vilozitățile intestinale erau mai scurte. Cercetătorii au detectat, de asemenea, niveluri mai scăzute de mARN ileal pentru Slc10a2, Olfm4 și Lgr5. Descoperirile au fost însoțite de o recuperare întârziată a greutății corporale (BW) după provocarea cu anti-CD3. Tratamentul cu anti-CD3 a redus bogăția microbiană în ambele genotipuri, în timp ce indicii Shannon și Simpson au indicat o diversitate mai scăzută în șoarecii deficienți de proglucagon intestinal comparativ cu controalele. După activarea celulelor T, Verrucomicrobiota și Proteobacteria au constituit o proporție mai mare a microbiotei intestinale, în timp ce Firmicutes a devenit mai puțin abundent în ambele genotipuri. Activarea celulelor T, mai degrabă decât deficiența de proglucagon intestinal, a contat pentru cele mai multe schimbări în compoziția microbiană.
Activarea sistemică a celulelor T a indus secreția de GLP-1 și GLP-2 intestinal, iar semnalizarea endogenă GLP-1R/GLP-2R a protejat împotriva leziunilor intestinale induse de celulele T. Tratamentul cu semaglutid sau teduglutid a redus leziunile intestinale induse de anti-CD3, iar terapia combinată a arătat, de asemenea, efecte protective. Teduglutid a restabilit parțial raportul greutate-lungime al intestinului subțire, a redus nivelurile de citokine intestinale și infiltrarea neutrofilică și a ameliorat daunele tisulare, dar nu a îmbunătățit indicatorii măsurați ai permeabilității intestinale. Semaglutid a scăzut concentrațiile de citokine în sânge și a crescut expresia genelor asociate celulelor Paneth la șoareci, cu îndepărtarea selectivă a expresiei de proglucagon intestinal după tratamentul cu anticorpi anti-CD3ε. Terapia combinată a scăzut markerii inflamatori sistemici, a restabilit densitatea criptelor ileale și a redus daunele histologice. Deși ambele medicamente au arătat efecte protective, descoperirile nu au stabilit dacă combinarea lor a oferit beneficii suplimentare față de fiecare tratament în parte.
Semaglutid a redus, de asemenea, variațiile glicemice în timpul unui test de toleranță la glucoză oral (OGTT) și a crescut expresia genelor asociate cu activitatea epitelială intestinală și celulele Paneth. Expresia genelor legate de celulele Paneth a crescut la șoarecii deficienți de proglucagon, în timp ce Fgfbp1 a crescut mai proeminent la controale, iar Fabp2 a crescut doar la controale.
