Un studiu de la Penn State identifică un nou regulator al genelor săritoare
Aproape jumătate din genomul uman este compus din așa-numitele „gene săritoare”. Aceste secvențe de ADN pot să se copieze singure și să fie inserate înapoi în genom, în alte locații, având un rol funcțional semnificativ în crearea diversității care conduce evoluția și în reglarea activității altor gene.
Cu toate acestea, salturile lor pot face genomul mai instabil și pot crea mutații asociate cu tulburări neurodezvoltare, boli autoimune și cancer. Dar ce menține aceste gene săritoare – cunoscute și sub numele de elemente transpozabile – de la a sări și a provoca distrugeri, precum prea mulți copii pe un trambulin? O nouă cercetare, condusă de cercetători de la Penn State și publicată în Journal of Biological Chemistry, a identificat un nou rol pentru un complex de proteine ca suprimator al activității genelor săritoare.
CCR4-NOT este un complex de proteine care a fost bine caracterizat în drojdia de bere. În ultima decadă, rolul său în liniile celulare umane a început să fie explorat, însă studiile anterioare s-au concentrat în principal pe caracterizarea rolului său în procesarea și degradarea ARN-ului. Noi am dorit să aflăm mai multe despre rolul său în nucleul celulelor, unde este implicat în producția de ARN dintr-un șablon de ADN.
În drojdia de bere, rolul CCR4-NOT a fost caracterizat în mai multe etape ale reglării genelor, ajutând la controlul modului în care ARN-ul – molecula care transportă informații de la ADN în afara nucleului pentru a îndeplini funcții celulare, inclusiv producția de proteine – este produs în nucleul unei celule, cum ajunge acel ARN în citoplasmă, unde ajută la traducerea ARN-ului într-o proteină și, în cele din urmă, la degradarea acestuia, a explicat Kulkarni.
Echipa a utilizat o tehnică numită degradare indusă de auxină pentru a reduce individual expresia a două componente ale complexului CCR4-NOT, CNOT1 și CNOT4, într-o linie celulară canceroasă umană obținută prin Institutul Național de Sănătate din SUA. Cercetătorii au modificat genetic aceste două proteine pentru a fi variante care să fie degradate în termen de o oră după adăugarea auxinei în celule. În lucrări anterioare, au demonstrat că reducerea expresiei acestor două componente a avut efecte opuse în citoplasma celulei, dar au fost surprinși să observe că reducerea expresiei ambelor proteine a produs același efect în nucleu.
„Am fost surprinși că reducerea expresiei atât a CNOT1, cât și a CNOT4 a dus la o creștere rapidă și extinsă a transcripției în întreaga genă”, a spus Kulkarni, explicând că transcripția este procesul de producere a ARN-ului dintr-un șablon de ADN. „Aceasta a inclus genele săritoare, a căror expresie a crescut, dar expresia unei seturi de gene a fost redusă. Această familie de gene – cunoscută sub numele de genele KZNF – este un cunoscut represor al activității genelor săritoare.”
Studiul a demonstrat, pentru prima dată, rolul complexului CCR4-NOT în suprimarea activității genelor săritoare, cel mai probabil prin reglarea genelor KZNF. „Creșterea globală a transcripției, inclusiv a genelor săritoare, este probabil datorată reglării genelor KZNF de către CCR4-NOT”, a explicat Kulkarni. „Lucrările noastre dezvăluie că un complex molecular cunoscut în principal pentru controlul ARN-ului acționează, de asemenea, ca un gardian, ajutând la prevenirea activării acestor elemente genetice. Acest nou rol identificat al CCR4-NOT este crucial pentru menținerea stabilității genomului și prevenirea altor efecte potențial dăunătoare ale genelor săritoare.”
Pe lângă Kulkarni, echipa de cercetare de la Penn State a inclus cercetătorul postdoctoral Alexis Morrissey, specialistul în date Aswathy Sebastian, studentul absolvent Oluwasegun T. Akinniyi, Cheryl A. Keller, profesor de biochimie și biologie moleculară, Istvan Albert, profesor de bioinformatică, Shaun Mahony și Joseph C. Reese, profesor de biochimie și biologie moleculară.
