Nanoplatforme pe bază de cupru demonstrează potențial împotriva creșterii tumorilor metastatice
Cercetătorii de la Universitatea Politehnică Northwestern și instituții colaboratoare au realizat un studiu inovator care abordează o limitare majoră a terapiei bazate pe cuproptoză, explorând ce se întâmplă când celulele canceroase își pierd atât sursa de energie mitocondrială, cât și sistemul de rezervă glicolitic.
Studiul propune o metodă de blocare simultană a ambelor rute energetice ale celulelor tumorale. Cercetătorii au conceput nano-PROTAC-uri multifuncționale pe bază de cupru, denumite CHND-uri, care combină degradarea țintită a proteinelor cu moartea celulară indusă de cupru. Enzima țintă este hexokinaza 2 (HK-2), esențială în catalizarea primei etape a glicolizei, susținând cerințele metabolice ridicate ale tumorilor în creștere rapidă.
Prin degradarea HK-2 în loc de a o inhiba pur și simplu, platforma își propune să reducă mai eficient compensația glicolitică. Echipa a construit inițial degradatoare bazate pe PEI, denumite PHD-uri, care leagă un capăt de 3-bromopiruvat, ce interacționează cu HK-2, de un derivat de talidomidă care recrutează ligaza E3 cereblon. Această proiectare aduce HK-2 aproape de sistemul ubiquitin-proteazom, permițând degradarea țintită. În celulele canceroase 4T1 (cancer mamar) și CT26 (cancer colorectal), PHD-urile au redus expresia HK-2 la circa 43,7% și 42,1%, respectiv, afectând activitatea glicolitică.
Pentru a integra această strategie de degradare cu cuproptoză, cercetătorii au construit CHND-uri din nanoparticule de cadre metal-organice pe bază de cupru, decorate cu PHD-uri PEGilate. Particulele rămân relativ stabile în condiții fiziologice, dar se descompun mai ușor în medii tumorale acide și bogate în glutation. Aceasta permite sistemului să elibereze ionii de cupru și PEG-PHD-urile într-o manieră controlată. PEG-PHD-urile suprimă glicoliza prin degradarea HK-2, în timp ce ionii de cupru induc stres mitocondrial, agregarea DLAT, perturbarea proteinelor cu fier-sulf și moarte celulară cuproptotică.
În experimentele celulare, CHND-urile au arătat o activitate anticancerigenă mai puternică decât degradatorul HK-2 sau platforma de nanocupru utilizate separat. Tratamentul a redus fluxul glicolitic, producția de lactat și nivelurile de ATP, în timp ce a crescut speciile reactive de oxigen, a depolarizat mitocondriile și a promovat agregarea DLAT. Analiza transcriptomică a arătat, de asemenea, o perturbare largă a activității proteazomului, a proteolizei mediate de ubiquitină, a procesării proteinelor în reticulul endoplasmatic, a răspunsurilor la stresul oxidativ, a asamblării lanțului respirator mitocondrial și a fosforilării oxidative.
Strategia a arătat efecte antitumorale în modele animale. Într-un model ortotopic de cancer mamar 4T1, CHND-urile au realizat o rată de inhibare a tumorii de 55,3%. Într-un model de tumoră CT26, rata de inhibare a atins 76,6%, iar supraviețuirea mediană a crescut de la 21 la 29 de zile, cu un subset de animale supraviețuind până în ziua 100. Analizele țesutului tumoral au confirmat diminuarea HK-2, agregarea crescută a DLAT și moartea celulară tumorală crescută.
Într-un model de metastază pulmonară spontană utilizând tumori mamare 4T1, CHND-urile au redus, de asemenea, semnalele de bioluminescență pulmonară și nodulii metastatici, sugerând o activitate antimetastatică potențială. Studiul oferă un cadru mecanistic pentru întărirea terapiei bazate pe cuproptoză prin închiderea compensației glicolitice. Mai degrabă decât să trateze toxicitatea cuprului și metabolismul tumorilor ca ținte separate, CHND-urile le reunesc într-o singură nanoplatformă. Totuși, cercetarea rămâne preclinic. Evaluarea atentă a acumulării pe termen lung a ionilor metalici, a consecințelor imunologice, a farmacocineticii, a heterogenității tumorale și a siguranței în modelele animale mai mari va fi necesară înainte ca această strategie să avanseze spre traducerea clinică.
