Proteina MYC, asociată cu cancerul, contribuie și la repararea ADN-ului tumorilor
O proteină cunoscută pentru stimularea creșterii cancerului ajută, de asemenea, celulele tumorale afectate să supraviețuiască prin repararea ADN-ului lor, conform unui nou studiu care ar putea influența modul în care sunt tratate unele tipuri de cancer.
Cercetătorii de la Oregon Health & Science University au descoperit că proteina MYC, care este hiperactivă în majoritatea cancerelor umane, joacă un rol direct în repararea rupturilor periculoase din ADN. Prin ajutarea celulelor canceroase să supraviețuiască chimioterapiei și altor tratamente care cauzează daune ADN-ului, proteina poate contribui la rezistența tumorilor și la rezultate nefavorabile pentru pacienți.
Rezultatele, publicate în Genes & Development, ar putea deschide calea unor noi terapii care să facă tratamentele pentru cancer mai eficiente prin blocarea acestui proces de reparare.
„Munca noastră arată că MYC nu doar că ajută celulele canceroase să crească – ajută și la supraviețuirea acestora în fața unor tratamente menite să le elimine”, a afirmat Rosalie Sears, Ph.D., autor senior, Krista L. Lake Chair în cercetarea cancerului și co-director al OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care.
Gabriel Cohn, Ph.D., este autorul principal al studiului. Acum cercetător postdoctoral la Universitatea din Würzburg, el a realizat cercetarea ca student în laboratorul lui Sears de la OHSU. „Aceste descoperiri sunt deosebit de relevante pentru tipuri de cancer agresive, precum cancerul pancreatic, unde activitatea MYC este adesea foarte ridicată”, a spus el. „Celulele tumorale din aceste tipuri de cancer se confruntă cu daune semnificative ale ADN-ului și stres de replicare, dar continuă să supraviețuiască și să crească. Munca noastră sugerează că MYC ajută aceste celule să facă față stresului prin promovarea activă a reparării ADN-ului.”
MYC este una dintre cele mai studiate proteine legate de cancer, deoarece este hiperactivă în majoritatea cancerelor umane. De zeci de ani, oamenii de știință știu că MYC acționează în nucleul celulelor pentru a activa genele, accelerând creșterea și metabolismul.
Însă noul studiu dezvăluie un rol neașteptat: atunci când ADN-ul este afectat – fie din cauza stresului rapid al creșterii, fie din cauza chimioterapiei – o formă modificată a MYC se deplasează direct către ADN-ul deteriorat și ajută la recrutarea mecanismului de reparare.
„Aceasta este o funcție nontradițională, sau non-canonicală, pentru MYC”, a explicat Sears. „În loc să controleze activitatea genelor, se îndreaptă fizic către locurile de daune ale ADN-ului și ajută la aducerea proteinelor de reparare.”
Această capacitate permite celulelor canceroase să repare rupturile ADN-ului și să supraviețuiască condițiilor care, în mod normal, le-ar distruge.
Deși repararea ADN-ului este un proces sănătos, devine o problemă în tratamentele cancerului. Multe terapii standard, inclusiv chimioterapia și radiațiile, funcționează prin deteriorarea ADN-ului atât de grav încât celulele canceroase nu pot supraviețui.
Dacă MYC ajută celulele canceroase să repare acele daune, tratamentele pot deveni mai puțin eficiente. „Terapiile pentru cancer depind adesea de suprasolicitarea celulelor tumorale cu daune ADN”, a spus Sears. „Dacă o celulă canceroasă este foarte bună la repararea acelei daune, poate supraviețui tratamentului și continua să crească.”
Studiul a arătat că celulele cu o formă activă și modificată a MYC erau mai eficiente în repararea ADN-ului și mai susceptibile de a supraviețui în condiții stresante, inclusiv expunerii la agenți dăunători ADN-ului.
Acest efect a fost deosebit de evident în cancerul pancreatic, unul dintre cele mai letale tipuri de cancer. Folosind celule cancerigene derivate de la pacienți și date tumorale, cercetătorii au descoperit că tumorile cu activitate ridicată a MYC au arătat, de asemenea, semne de reparare crescută a ADN-ului și au fost legate de rezultate mai slabe pentru pacienți.
Descoperirile ajută la explicarea motivului pentru care unele tumori rezistă chimioterapiei și radiațiilor, ambele lucrând prin suprasolicitarea celulelor canceroase cu daune ADN. Prin repararea rapidă a acelei daune, tumorile conduse de MYC pot supraviețui tratamentului care, în mod normal, le-ar distruge.
„În cancerul pancreatic, MYC pare să ajute tumorile să tolereze stresul extrem”, a mai spus Sears. „Acest stres provine din creșterea rapidă, din lipsa de aprovizionare cu sânge și din chimioterapie.”
Studiul susține eforturile în curs la OHSU de a viza MYC la pacienții cu cancer, un lucru considerat mult timp imposibil. MYC a fost adesea descris ca fiind „indruggable”, ceea ce înseamnă că structura sa nu este favorabilă legăturii cu medicamentele, fiind dificil de blocat în siguranță fără a afecta celulele normale. Însă Sears și colegii săi cred că această funcție recent descoperită legată de reparare ar putea oferi o țintă mai precisă.
„MYC este unul dintre cele mai importante oncogene din toate cancerele umane”, a afirmat Sears. „Dacă putem interfera cu rolul MYC în repararea ADN-ului – fără a opri tot ceea ce face MYC în celulele sănătoase – am putea face celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.”
La OHSU, cercetătorii studiază deja un inhibitor MYC de primă clasă într-un studiu de tip „fereastră de oportunitate”, o cercetare pe termen scurt în care pacienții cu cancer pancreatic avansat sunt biopsiați înainte și după administrarea unui medicament numit OMO-103, cu scopul de a înțelege cum blocarea MYC afectează tumorile în pacienți reali.
