Targetarea unei proteine cheie reduce leziunile în transplantul hepatic steatotic
Transplanturile de ficat provenite de la donatori cu steatoză hepatică sunt extrem de vulnerabile la disfuncții post-transplant, însă mecanismele subiacente nu sunt complet înțelese. Această cercetare a avut ca scop investigarea rolului pyroptozei mediate de galectina-3 (LGALS3) în leziunile grefei hepatice steatozice și explorarea potențialului său terapeutic.
Un model de transplant hepatic steatotic pe șoareci a fost creat. Țesuturile grefei au fost supuse secvențierii ARN pentru a identifica regulatori cheie. În vitro, LGALS3 a fost modulat în hepatocitele steatozice sub stres ischemie/reperfuzie pentru a evalua impactul său asupra inflammasomului NLRP3 și pyroptozei. A fost examinată, de asemenea, mecanica prin care LGALS3 modula ubiquitinarea NLRP3. În final, eficacitatea terapeutică a inhibării LGALS3 a fost evaluată într-un model de transplant hepatic ortotopic.
Analiza transcriptomică a identificat LGALS3 ca fiind o moleculă cheie, upregulată în grefele steatozice, asociată cu căile de pyroptoză. În vitro, supraexprimarea LGALS3 a crescut activarea inflammasomului NLRP3 și moartea celulară pyroptotică, în timp ce knockdown-ul LGALS3 a exercitat efecte protective. Din punct de vedere mecanic, LGALS3 a modulat activitatea inflammasomului NLRP3 prin reglementarea ubiquitinării acestuia. În vivo, inhibarea farmacologică a LGALS3 a îmbunătățit semnificativ funcția grefei, a redus leziunile histologice, a suprimat pyroptoză și a prelungit supraviețuirea receptorului.
Această cercetare a demonstrat în mod sistematic că LGALS3 promovează activarea inflammasomului și pyroptoză după transplantul hepatic steatotic prin reglementarea ubiquitinării NLRP3, exacerbând astfel leziunile grefei. Inhibarea țintită a LGALS3 și a axei de semnalizare NLRP3 asociate a îmbunătățit semnificativ funcția hepatică și rezultatele de supraviețuire în modelele de transplant hepatic steatosic. Aceste descoperiri nu doar că extind înțelegerea noastră asupra mecanismelor moleculare subiacente complicațiilor în transplantul hepatic steatosic, dar oferă și o bază teoretică și experimentală pentru dezvoltarea de noi terapii anti-pyroptotice, cu implicații științifice și clinice substanțiale pentru transplantul hepatic și alte boli hepatice asociate cu ischemie/reperfuzie.
