Activitatea mitocondrială susține pregătirea celulelor dendritice pentru a lupta împotriva bolilor
Cercetătorii de la Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) au demonstrat că mitocondriile active mențin celulele dendritice, care sunt sentinela sistemului imunitar, într-o stare de „pregătire pentru răspuns”, corelând metabolismul celular cu reglarea genelor și activarea celulelor T.
Rezultatele, publicate în revista Cell Metabolism, deschid noi direcții pentru îmbunătățirea vaccinurilor și a imunoterapiei în cancer.
Studiul a fost coordonat de David Sancho la CNIC și Stefanie K. Wculek la Institutul de Cercetare în Biomedicină (IRB Barcelona), cu contribuții esențiale din partea lui Ignacio Heras Murillo, primul autor al studiului de la CNIC.
Celulele dendritice au un rol central în imunitate, detectând amenințările și activând celulele T pentru a combate infecțiile și tumorile. Înțelegerea modului în care aceste celule sunt reglate este crucială pentru a spori răspunsurile imune și pentru a contracara disfuncționalitățile acestora în boli precum cancerul.
Studiul relevă că un proces mitocondrial specific, fluxul de electroni prin lanțul respirator, este esențial pentru menținerea pregătirii acestor celule. Aceasta contestează viziunea de lungă durată conform căreia mitocondriile au un rol minor în activarea celulelor dendritice.
„Descoperirile noastre arată că mitocondriile fac mult mai mult decât să producă energie; ele mențin celulele dendritice într-o stare „pregătită”, permițându-le să răspundă rapid la amenințări precum tumorile,” a declarat David Sancho.
Focalizându-se pe un subset specializat cunoscut sub numele de cDC1, care excelează în activarea celulelor T capabile să distrugă tumorile, cercetătorii au utilizat modele de șoareci modificați genetic și celule dendritice umane pentru a analiza funcția mitocondrială. Spre surprinderea lor, s-a constatat că pregătirea imunității nu depinde în principal de producția de energie (ATP), ci de menținerea fluxului de electroni prin lanțul mitocondrial.
„Ceea ce este remarcabil este că acest proces nu se referă la producția de energie, ci la păstrarea echilibrului intern al celulei, care influențează direct modul în care genele răspund la semnalele de pericol,” a afirmat Ignacio Heras Murillo.
Acest flux de electroni păstrează echilibrul chimic intern al celulei, inclusiv starea redox și nivelurile de metabolite. În colaborare cu experți în epigenetică, echipa a demonstrat că perturbarea acestui echilibru alterează modelele de metilare a ADN-ului în regiuni cheie de reglementare, care sunt comutatoare moleculare ce permit activarea rapidă a genelor. Enzima TET2 a apărut ca un jucător critic, iar activarea sa, de exemplu, cu ajutorul vitaminei C, a îmbunătățit funcția celulelor dendritice în modele experimentale.
Funcțional, fluxul de electroni afectat a avut consecințe majore: celulele dendritice au arătat o activare redusă, o migrare diminuată către ganglionii limfatici și o capacitate slăbită de a stimula celulele T. Ca urmare, răspunsurile imune anti-tumorale au fost compromise.
„Aceste rezultate subliniază metabolismul ca un regulator cheie al funcției imunologice și sugerează strategii noi pentru a stimula activitatea celulelor dendritice în cancer și în alte boli,” a adăugat Stefanie K. Wculek.
Este important de menționat că cercetătorii au demonstrat că restabilirea fluxului de electroni ar putea salva aceste defecte. Prin introducerea unei enzime alternative (AOX), au reinstaurat funcția mitocondrială fără a crește producția de energie, recuperând capacitatea celulelor de a activa celulele T și de a controla creșterea tumorii la șoareci.
Aceste descoperiri identifică un „punct de control al fluxului de electroni” anterior nerecunoscut, care guvernează pregătirea celulelor imune. Vizarea acestui drum metabolic ar putea îmbunătăți terapiile bazate pe celulele dendritice, în special în cazurile de cancer în care activarea imună este compromisă.
Studiul subliniază metabolismul ca un instrument puternic pentru ajustarea răspunsurilor imune și pavează drumul pentru noi strategii în imunoterapie și dezvoltarea vaccinurilor.
