ARN-urile necodante evolutive descoperă noi ținte pentru terapia cancerului
În cercetarea cancerului, ceea ce unii consideră deșeuri devine din ce în ce mai mult o comoară pentru alții.
Cercetătorii au descoperit noi dovezi care arată cum elementele genetice de tip „junk DNA”, recent evoluate, pot fi integrate în căile celulare antice care reglează cancerul. Aceste descoperiri pot oferi perspective noi asupra modului în care forțele evolutive modelează bolile și pot dezvălui ținte potențiale pentru cercetarea cancerului.
Un nou studiu publicat în revista Science Advances (10.1126/sciadv.aeb5510) de către cercetătorii de la Universitatea de Stat din Arizona, împreună cu o echipă internațională condusă de Universitatea Medicală Tianjin, a examinat istoria evolutivă a moleculelor de „junk DNA” care au fost identificate cu un deceniu în urmă în cadrul proiectului genomului uman.
Termenul „junk DNA” se referă adesea la elemente de ADN care nu produc proteine și care, posibil, nu contribuie la performanța organismului. Numeroase clase de astfel de elemente constituie o parte semnificativă a genomului uman, iar cercetătorii s-au întrebat de ce sunt prezente. Însă, cercetările ulterioare au demonstrat că acest termen este inexact, deoarece aceste elemente joacă un rol important în reglarea funcționării genelor, inclusiv în contextul bolilor precum cancerul.
Aceste molecule sunt acum denumite ARN-uri lungi necodante (lncRNA), iar multe dintre ele sunt unice pentru primate și oameni, ceea ce a condus la recunoașterea lor ca jucători importanți în cancer.
Prin realizarea unui studiu genomic comparativ, cercetătorii au descoperit că multe dintre lncRNA-urile asociate cancerului au apărut inițial ca fragmente de ARN mai mici, nefuncționale, sau elemente de microARN, printr-o transcriere crescută. Acestea s-au extins treptat în lungime pentru a deveni lncRNA prin integrarea de material genetic suplimentar, devenind, în cele din urmă, parte din căile celulare profund conservate, care s-au dezvoltat acum sute de milioane de ani.
„Descoperirile noastre sugerează că lncRNA-urile lungi asociate cancerului nu sunt doar adăugiri recente din punct de vedere evolutiv”, a declarat Michael Lynch. „În schimb, acestea pot deveni treptat integrate în sisteme de reglementare care există de sute de milioane de ani, ilustând modul în care evoluția modelează continuu arhitectura rețelelor celulare în moduri relevante pentru boli precum cancerul.”
Echipa a analizat secvențele genomice a 18.000 de lncRNA în 17 specii de animale pentru a reconstrui modul în care aceste molecule au apărut și pentru a le urmări rolurile biologice pe o perioadă de aproape 500 de milioane de ani. În total, au fost identificate aproximativ 5000 de lncRNA, asociate cu cel puțin un tip de cancer, fiind reținute pentru investigații ulterioare. Pe parcursul evoluției primatelor, lncRNA-urile studiate au arătat o expansiune semnificativă a segmentelor lor genomice, împreună cu o creștere notabilă a abundenței generale a expresiei lor.
O particulară lncRNA, MIR497HG, a fost explorată ca un exemplu elocvent al acestui proces. Molecula pare să fi apărut într-un strămoș comun al oamenilor și primatelor ca un microARN acum 29 de milioane de ani, înainte de divergența dintre oameni și macaque.
În acea perioadă, o singură mutație ADN, ce a schimbat codul genetic de la A la T, a creat un nou semnal verde „mergi”, permițând scurte izbucniri de expresie a ARN-ului, iar astfel, MIR497HG a fost generat.
După divergența dintre oameni și macaque, acum 29 de milioane de ani, a apărut o formă lungă a MIR497HG, complet unică pentru oameni. Pe măsură ce s-a extins, molecula a devenit interconectată cu rețelele de reglementare antice (acum 473 de milioane de ani) – căi esențiale pentru viața multicelulară, inclusiv metabolismul, răspunsurile la stres și moartea celulară programată. Odată extinse, acestea au putut reutiliza aceste căi pentru un rol complet nou, în care exprimarea necorespunzătoare ar putea provoca cancer.
Următorul pas a fost realizarea unor experimente în celule stem umane și în multiple linii celulare de cancer pentru a demonstra rolul MIR497HG. În primul rând, s-a descoperit că reducerea expresiei MIR497HG a promovat creșterea celulelor canceroase. De asemenea, s-a arătat că restabilirea expresiei sale a suprimat proliferarea cancerului în diverse tipuri de celule canceroase.
„Prin combinarea biologiei evoluționiste cu biologia cancerului, am reușit să urmărim modul în care o moleculă RNA tânără a dobândit funcții de reglementare în cadrul uneia dintre cele mai antice rețele de semnalizare celulară”, a afirmat Wen Wei. „Înțelegerea modului în care aceste ARN-uri de reglementare au evoluat ne oferă un nou cadru pentru identificarea biomarkerilor și a potențialelor ținte terapeutice în diverse tipuri de cancer.”
Impactul viitor al rezultatelor ar putea sugera utilizarea MIR497HG ca biomarker predictiv pentru cancer, deoarece niveluri ridicate sunt exprimate în țesuturi normale, în timp ce niveluri reduse sunt asociate cu progresia cancerului și rezultate clinice slabe.
De asemenea, studiul a identificat o legătură evolutivă precisă între MIR497HG și axa de reglementare AMPK-ferroptoză, sugerând că perturbarea acestei rețele ar putea contribui la dezvoltarea tumorilor și ar putea deschide o nouă direcție în cercetarea terapiei cancerului.
„Ne-am concentrat asupra modului în care expansiunea secvenței și splicingul alternativ permit unui lncRNA tânăr să se integreze în mecanismele de reglementare stabilite”, a declarat Yongmei Li. „Funcțional, demonstrăm că MIR497HG lung, nesplicat, își exercită rolul asociat tumorii prin implicarea căii de semnalizare AMPK profund conservate și ferroptoză pentru a promova proliferarea celulelor canceroase. Această descoperire dezvăluie un mecanism evolutiv anterior neobservat, prin care un RNA recent apărut poate integra funcțional și reutiliza rapid mecanismele de reglementare a cancerului.”
Studiul a crescut semnificativ numărul de lncRNA-uri identificate în genomul uman, precum și un subset mai mic specific asociat cancerului.
Descoperirile sugerează că multe ARN-uri de reglementare specifice oamenilor ar fi putut apărea prin procese evolutive similare, devenind treptat incorporate în căile biologice conservate, crescând astfel complexitatea și vulnerabilitatea rețelelor de reglementare a genelor la boli.
Studiul susține un model evolutiv cunoscut sub numele de evoluție neutră, în care inovațiile genetice inițiale pot persista aproape silențios, situate într-un mediu permisiv suficient de mult timp pentru a se răspândi și a se conecta la structura rețelelor biologice existente.
Pe lângă furnizarea de noi perspective asupra originilor genelor asociate cancerului, cercetarea subliniază valoarea biologiei evoluționiste în înțelegerea bolilor umane și în identificarea unor noi direcții pentru terapiile viitoare împotriva cancerului, pe măsură ce baza
