Cage moleculare activate de lumină permit control precis asupra degradării proteinelor
Cercetătorii au dezvoltat un „cage” molecular care menține moleculele de medicamente pentru degradarea proteinelor inactive până când sunt expuse la lumină roșie de mică energie.
Această tehnologie, denumită RuPHOTACs, permite controlul asupra momentului și locului în care aceste molecule devin active, ceea ce ar putea ajuta oamenii de știință să dezvolte tratamente care distrug proteine specifice, limitând în același timp efectele nedorite în alte zone.
Tehnologia de degradare a proteinelor reprezintă o abordare potențial transformatoare pentru terapiile medicamentoase. PROTACs, sau PROteolysis-TArgeting Chimeras, acționează prin legarea simultană de o proteină de interes și de o enzimă care „etichetează” acea proteină pentru degradare prin procesele naturale de eliminare a deșeurilor din celule. Aceste molecule sunt denumite „chimere” deoarece se leagă și aduc împreună două componente: proteina asociată bolii și enzima care aplică eticheta.
„Un PROTAC este un catalizator. De îndată ce termină de marcat o proteină pentru distrugere, își găsește un alt partener și se leagă, rezultând un efect mult mai puternic și susținut. Cu un PROTAC, nu faci decât să inhibi proteina care favorizează cancerul, ci o elimini”, a spus Edith C. (Phoebe) Glazer, profesor de chimie la Universitatea de Stat din Carolina de Nord și autor corespunzător al studiului.
Cu toate acestea, principala limitare a PROTACs este impactul lor asupra țesuturilor înconjurătoare. Multe proteine care contribuie la cancer și alte boli îndeplinesc funcții importante și în celulele sănătoase. Un medicament care distruge aceste proteine în întregul corp ar putea cauza efecte secundare nedorite.
„Să presupunem că te concentrezi pe tratamentul cancerului”, a spus Glazer. „Problema este că există foarte puține ținte – precum proteinele aberante – care se găsesc doar în cancer. De cele mai multe ori, proteinele sunt importante și pentru țesuturile noastre sănătoase. Așadar, avem nevoie de un ‘cage’, adică o modalitate de a controla când și unde aceste PROTACs sunt activate.”
Glazer și colegii săi au numit cage-ul dezvoltat RuPHOTAC, sau chimera PHOToActivated pe bază de ruteniu.
Ruteniul, un metal din grupa platinei din tabelul periodic, are proprietăți care îl fac util în procesele conduse de lumină și reacțiile chimice. Prin proiectarea atentă a complexului de ruteniu, cercetătorii au creat un cage molecular care răspunde la lumină roșie de mică energie, care pătrunde eficient în țesuturile biologice.
„Gândește-te la ruteniu ca la o minge de plajă care blochează cele două proteine de a se apropia una de cealaltă”, a spus Glazer. „Când îndepărtăm ruteniul prin expunerea la lumină roșie de mică energie, PROTAC-ul poate începe să lucreze.”
Cercetătorii au testat RuPHOTAC atât in vitro, cât și in vivo, într-un model de pește zebrafish. De asemenea, au demonstrat o nouă abordare pentru monitorizarea distrugerii cu succes a proteinelor, prin aplicarea unor etichete fluorescente pe proteinele țintă de interes și măsurarea numărului acestora după deblocarea RuPHOTAC-ului.
Au constatat că, în general, RuPHOTAC a fost non-toxic în modelul de pești și a fost eficient în diminuarea numărului de proteine țintă în zone specifice atunci când a fost expus la lumină roșie de mică energie. Cercetătorii subliniază, totuși, că penetrarea luminii funcționează cel mai bine pe țesuturi cu pigmentație mai deschisă.
„Aceasta este un studiu de dovadă a conceptului pe care sperăm să-l conducă la un control mai fin al tehnologiei PROTAC”, a spus Glazer. „Capacitatea de a activa degradarea proteinelor precis acolo și atunci când este necesar ar putea ajuta în cele din urmă la abordarea uneia dintre provocările majore în dezvoltarea medicamentelor țintite pentru diverse boli.”
Cercetarea a fost publicată în Nature Communications și a primit majoritatea sprijinului financiar de la Kentucky Cabinet for Health and Family Services, sub Grant 1000200168. De asemenea, lucrările au primit sprijin din partea National Institutes of Health sub grant R01GM162746, care reprezintă aproximativ 10% din finanțarea totală pentru acest proiect. Alți contribuitori de la NC State includ autorul principal și cercetător Dmytro Havrylyuk, student absolvent Ainsley P. LaMore și profesor de cercetare David K. Heidary. Studentul absolvent Majd A. Al-Hamaly și profesor asociat de biochimie moleculară și celulară Jessica S. Blackburn, amândoi de la University of Kentucky, au contribuit de asemenea la acest proiect.
