Celulele imune modificate contribuie la combaterea infecțiilor bacteriene severe, cu eficiență
Infecțiile bacteriene severe reprezintă o provocare majoră pentru sănătatea globală, deoarece antibioticele singure adesea nu reușesc să combată situațiile în care sistemul imunitar al gazdei devine disfuncțional.
În timpul infecțiilor avansate, macrofagele, celulele specializate ale organismului în curățarea patogenilor, își pierd frecvent capacitatea de a recunoaște, înghiți și distruge eficient bacteriile invadatoare. Restabilirea acestor funcții imune a devenit un obiectiv important pentru terapiile antiinfecțioase de generație următoare.
O echipă de cercetători de la Universitatea Nankai și de la Primul Spital Afiliat al Universității Medicale Wenzhou a dezvoltat o strategie de inginerie a interfeței macrofagelor programabile, care transformă rapid macrofagele obișnuite în celule imune capabile să vizeze patogenii și să elimine eficient bacteriile, chiar și în condiții de imunosupresie. Rezultatele studiului au fost publicate recent în Science Bulletin.
Spre deosebire de metodele convenționale de inginerie a celulelor imune, care se bazează pe modificări genetice, noua strategie remodela doar membrana celulară. Cercetătorii au conceput liposome fuzionabile cu membrană, care transportau proteine de legare a receptorilor derivate din bacteriofagi (RBPs), împreună cu antibiotice intracelelulare. După fuzionarea membranelor, RBPs devin ancorate pe suprafața macrofagelor, permițând celulelor inginerizate să recunoască în mod specific bacteriile țintă, în timp ce încărcătura de antibiotice este livrată simultan în citoplasma macrofagului.
„Această abordare transformă macrofagele în celule antibacteriene programabile fără a modifica genomul lor”, au explicat cercetătorii. „Procesul de inginerie este rapid, modular și păstrează proprietățile biologice native ale celulelor.”
Pentru a înțelege de ce este necesară o astfel de inginerie, cercetătorii au analizat pentru început seturi de date transcriptomice de celule unice, disponibile public, din diverse boli infecțioase umane. Au descoperit că macrofagele din țesuturi infectate diverse prezentau constant o stare hipo-funcțională, caracterizată prin recunoaștere deficitară a patogenilor, activitate fagocitară redusă și o coordonare imunitară slăbită. Aceste descoperiri sugerează că disfuncția imunității este o barieră comună care limitează eficiența terapiilor antimicrobiene convenționale.
Macrofagele inginerizate au reușit să depășească aceste limitări. Analizele prin microscopia de forță bioatomică și microbalanța cu cristal de cuarț au demonstrat interacțiuni mecanice semnificativ întărite între macrofagele inginerizate și bacteriile țintă. Aceste interfețe consolidate între celule și bacterii au îmbunătățit considerabil aderarea bacteriilor, imobilizarea și internalizarea acestora.
Imaginile cu celule vii au arătat, de asemenea, că macrofagele inginerizate au prins eficient bacteriile și au redus dramatic motilitatea bacteriană înainte de înghițire. Platforma a realizat o recunoaștere extrem de specifică a Klebsiella pneumoniae și Staphylococcus aureus prin simpla înlocuire a proteinelor de legare a receptorilor derivate din bacteriofagi, demonstrând modularitatea sistemului.
În modelele murine de pneumonie bacteriană și meningită bacteriană, tratamentul cu macrofage inginerizate a redus semnificativ încărcătura bacteriană, a ameliorat leziunile inflamatorii și a îmbunătățit semnificativ funcția organelor. Celulele terapeutice nu doar că au eliminat patogenii, dar au remodelat și microambientul imunitar, reducând macrofagele inflamatorii excesive, promovând macrofagele asociate cu repararea țesutului și restabilind homeostazia imunitară.
Secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică a relevat că terapia a inversat disfuncția imunitară asociată infecțiilor prin restabilirea prezentării antigenului de către macrofage, îmbunătățind comunicarea între celulele imune și reducând epuizarea celulelor T, coordonând astfel atât răspunsurile imune înnăscute, cât și cele adaptative în timpul rezolvării infecției.
De asemenea, cercetătorii au observat o biosiguranță favorabilă pe termen scurt. Macrofagele inginerizate au prezentat o imunogenicitate minimă după administrări repetate, iar nu s-au detectat toxicități hepatice, renale sau hematologice semnificative la animalele tratate.
Datorită faptului că platforma se bazează pe ingineria interfeței membranare, în loc de modificări genetice permanente, aceasta oferă mai multe avantaje potențiale de traducere, inclusiv o pregătire rapidă, o specificitate modulară a patogenilor și îngrijorări reduse legate de biosiguranță. Proteinele de legare a receptorilor derivate din bacteriofagi diferite pot fi integrate pentru a viza diferite specii bacteriene fără a redesena platforma generală de inginerie.
Cercetătorii cred că această strategie de inginerie a celulelor imune programabile ar putea oferi o platformă versatilă pentru tratarea infecțiilor bacteriene severe, în special a celor asociate cu imunosupresia, patogenii intracelulari sau infecțiile care apar în organe greu accesibile, cum ar fi plămânul și creierul.
