Cercetătorii au analizat un milion de celule imune pentru a identifica riscurile viitoare de boli
O analiză cuprinzătoare a celor mai abundente celule albe din sânge ale organismului examinează modul în care diferențele lor moleculare sunt legate de boli grave, sănătatea metabolică și riscul de afecțiuni viitoare.
Un studiu recent publicat în revista Nature Immunology prezintă un atlas al celulelor neutrofile umane la nivel de celulă unică (SCAHN), oferind noi perspective asupra comportamentului acestor celule imune în condiții de sănătate și boală. Cercetătorii au corelat modelele de activitate genică ale neutrofilelor cu rezultatele în cancer, sănătatea metabolică și riscul de deces pe termen lung. Aceste modele au ajutat, de asemenea, la identificarea riscului de mortalitate printre persoanele cu afecțiuni acute la prezentarea la spital. Rezultatele sugerează că profilarea neutrofilelor ar putea contribui în cele din urmă la evaluarea riscurilor clinice, sub rezerva validării prospective.
Neutrofilele sunt cele mai abundente celule albe din sânge (WBC) din sângele uman. Subseturile acestora îndeplinesc funcții distincte în sănătate și boală, inclusiv apărarea antimicrobiană, repararea țesuturilor, homeostaza și modularea imunității adaptive. Studiile anterioare de secvențiere RNA la nivel de celulă unică (scRNA-seq) au analizat diversitatea neutrofilelor, dar au acoperit în general condiții limitate și au diferit în metodele de laborator, analizele de date și sistemele de clasificare.
În acest studiu, cercetătorii au creat SCAHN adunând date din multiple cohorte pentru a explora diferențele în subtipurile neutrofilelor și activitatea genică între țesuturi, specii și stări de sănătate. Pentru a construi atlasul, au colectat seturi de date scRNA-seq umane din repositoare publice.
SCAHN a reunit date referitoare la aproximativ un milion de neutrofile umane, utilizând 43 de seturi de date scRNA-seq care cuprind 781 de probe. Analiza a inclus probe din sângele cordonului, sângele periferic, plămâni, măduvă osoasă, colon, ficat, splină și pancreas. Seturile de date reprezentau participanți sănătoși și pacienți cu infecții, afecțiuni autoimune, boli cardiovasculare (CVD), diabet sau mai multe tipuri de cancer.
Grupul a mapat neutrofilele din șoareci și primate nonumane pe referința umană și a validat corespondența uman–șoarece prin proiectarea datelor NeuMap pe SCAHN. Cercetătorii au examinat semnăturile subseturilor neutrofilelor și asocierea acestora cu rezultatele clinice din 8.205 biopsii tumorale din The Cancer Genome Atlas (TCGA).
Echipa a efectuat analiza de îmbogățire a seturilor de gene (GSEA) și a folosit date transcriptomice din sânge integral provenite de la participanți sănătoși în cadrul Framingham Heart Study (FHS) pentru a evalua dacă indicele de masă corporală (BMI) explică diferențele de sex. Aceeași analiză a investigat legăturile dintre modelele de activitate genică ale neutrofilelor, indicatorii metabolici, cum ar fi glucoza, hemoglobina glicozilată (HbA1c), trigliceridele și colesterolul cu densitate mare (HDL), și probabilitatea de a dezvolta diabet, cancer sau boli cardiovasculare.
Asocierea între scorurile semnăturilor genice ale neutrofilelor și mortalitatea pe termen scurt a fost examinată în multiple cohorte independente de boală critică. Asocierile între scorurile semnăturilor și mortalitatea generală au fost evaluate pe parcursul a cinci, șapte și zece ani de urmărire în cohorta Framingham.
Echipa a analizat registrele medicale electronice ale 430.588 de pacienți eligibili din două baze de date medicale pentru a investiga dacă numerele de neutrofile de rutină erau legate de boli cronice și deces din orice cauză.
Atlasul a acoperit mai mult de 20 de țesuturi și boli din nouă țări și șapte platforme de secvențiere. Analiza a 17.023 de transcriptome sanguine bulk din 40 de seturi de date a corelat semnăturile specifice neutrofilelor cu mortalitatea acută, rezultatele în cancer, disfuncția metabolică și mortalitatea generală pe termen lung.
Subseturile neutrofilelor reflectau diferite stadii de maturare și activitate imunitară. Subsetele imature exprimate azurocidină 1 (AZU1) și lactotransferină (LTF) erau mai abundente în măduva osoasă, sângele cordonului și splină. Semnăturile genice asociate cu neutrofilele imature erau mai evidente la bărbați, în timp ce femeile prezentau în general profile mai puternice asociate cu interferon și neutrofile mature. Diferențele în semnăturile imature și cele legate de interferon au rămas evidente după ajustarea pentru BMI, vârstă și statutul de fumător. Comparările între specii au identificat stări neutrofile comune, alături de diferențe în expresia genică asociată granulelor și inflamației între oameni și șoareci.
Subsetele de matrix metalloproteinase-9 (MMP9), AZU1 și LTF au fost mai abundente în cazurile severe de boală coronavirus 2019 (COVID-19) și sepsis bacterial, alături de o expresie crescută a genelor legate de imunosupresie și inflamație. Mai multe semnături neutrofile imature și degranulante au fost legate de o severitate mai mare a bolii și de mortalitate, în timp ce semnăturile legate de clusterul de diferențiere 74 (CD74) au fost asociate cu rezultate mai bune. O analiză exploratorie a subgrupului din studiul SAVE-MORE a constatat că tratamentul cu anakinra a fost asociat cu o mortalitate semnificativ mai mică în termen de 28 sau 30 de zile printre pacienții spitalizați cu COVID-19 și cu o expresie genică IL1B de bază scăzută.
Tumorile pretratate au arătat o îmbogățire a mai multor subseturi neutrofile inflamatorii, unele dintre acestea fiind asociate cu celule T epuizate, îmbogățirea celulelor T regulatorii sau proporții reduse de celule NK. În analize separate ale datelor de expresie genică a tumorilor bulk, semnăturile inflamatorii selectate au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă, în timp ce semnăturile legate de CD74 au fost corelate cu o supraviețuire mai bună. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că imaturitatea transcripțională nu indică neapărat o funcție imunosupresivă, expresia genelor legate de supresie concentrându-se în subseturi particulare.
Semnăturile genice selectate ale neutrofilelor au fost legate de indicatori metabolici mai puțin favorabili, diabet și un risc mai mare de deces din orice cauză. În analiza Framingham, mai multe semnături au fost asociate cu un diagnostic de cancer în termen de șapte ani, dar niciuna nu a arătat o asociere semnificativă cu un nou diagnostic de boală cardiovasculară în aceeași perioadă. Analizele registrelor medicale electronice au corelat, de asemenea, numerele de neutrofile mai mari, chiar și în limitele normale și la persoanele fără comorbidități de bază, cu riscuri crescute de mai multe boli cronice și, în cohorta Stanford, cu o mortalitate mai mare. Aceste descoperiri sugerează
