Cercetătorii au dezvoltat o bibliotecă amplă de modele mutante de ADN mitocondrial
Mitochondriile, aceste mici centrale energetice din celulele noastre, au o relație de evoluție de 1,5 miliarde de ani cu organismele mai complexe, dar au adus cu ele și câteva „bagaje”.
Mitochondriile au inclus propriul ADN atunci când s-au integrat în celulele mai mari și mai complexe, iar astăzi ADN-ul mitocondrial are un impact semnificativ asupra sănătății umane.
Cercetătorii de la Salk Institute își propun să înțeleagă aceste influențe, iar cel mai recent studiu al lor a dezvăluit o nouă platformă biologică pentru studierea ADN-ului mitocondrial în fiziologie, adaptare, mecanisme ale bolilor și dezvoltarea de terapii. Această platformă a fost folosită pentru a genera o bibliotecă de 155 de linii celulare cu mutații ale ADN-ului mitocondrial, evidențiind corelații între dezvoltarea șoarecilor și funcția mitocondrială.
Platforma, biblioteca și descoperirile vor accelera dezvoltarea de terapii pentru tulburările mitocondriale și vor ajuta la tratarea disfuncțiilor mitocondriale în alte boli și condiții, precum cancerul sau îmbătrânirea.
Studiul a fost publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences pe 10 aprilie 2026 și a fost finanțat atât prin granturi de cercetare federale, cât și prin filantropie privată.
„ADN-ul mitocondrial acumulează mutații la o rată ridicată, iar peste 260 de mutații cauzatoare de boli ereditare au fost identificate la oameni”, afirmă Ronald Evans, care este profesor și director al Laboratorului de Expresie Genică la Salk. „Până acum, lipsa unor modele care să reprezinte această diversitate a limitat înțelegerea mecanismelor și dezvoltarea de terapii. Noua noastră platformă va permite cercetătorilor să investigheze variațiile ADN-ului mitocondrial în sănătate, boală și evoluție, ceea ce va facilita inovația terapeutică pentru tulburările mitocondriale.”
Ce sunt tulburările mitocondriale?
ADN-ul mitocondrial are un rol esențial în crearea proteinelor necesare pentru producția de energie, dar prezintă și o rată de mutație foarte ridicată. Aceste mutații se pot acumula datorită mecanismelor ineficiente de reparare. Datorită rolului vital al mitocondriilor în fiecare celulă, disfuncția acestora poate cauza probleme în întreg organismul, având un impact devastator asupra organelor cu un consum energetic ridicat, precum creierul și inima.
Fără suficientă energie în celule, pot apărea simptome precum migrene, slăbiciune musculară și pierderi de auz sau vedere.
Studiul tulburărilor mitocondriale este esențial din cauza impactului lor cronic și larg. Identificarea rezultatelor specifice ale mutațiilor ADN-ului mitocondrial a fost un proces lung și dificil timp de mulți ani. Cercetătorii trebuiau să creeze modele de șoareci unul câte unul, fiecare model necesitând uneori ani întregi pentru a fi realizat. Aceasta a fost o problemă observată de Weiwei Fan, care s-a dedicat acestei provocări în timpul studiilor sale de doctorat.
„Această nouă lucrare se bazează pe o platformă originală pe care am generat-o în timpul doctoratului”, spune Fan. „Această platformă era ineficientă – necesita mult timp pentru a genera doar o mutație mitocondrială. Cu unele îmbunătățiri tehnologice și modificări, această nouă platformă este mult mai eficientă și poate crea zeci de mutații mult mai ușor.”
Ce ne învață modelele biologice?
Noul model de la Salk este o platformă bazată pe celule stem, care produce șoareci cu mutații ale ADN-ului mitocondrial. Odată ce unul dintre acești șoareci este stabilit, cercetătorii pot investiga simptomele specifice ale mutației ADN-ului mitocondrial respectiv și mecanismele prin care apar aceste simptome, informații ce pot fi utilizate pentru a concepe terapii țintite în viitor.
Platforma pornește de la o proteină numită polimerază ADN mitocondrială, care generează ADN mitocondrial mutat la întâmplare. Acest ADN mitocondrial mutat este apoi transferat în celule stem, care pot fi integrate cu embrioni de șoareci pentru a crea șoareci pentru studiu.
Folosind această platformă, echipa de la Salk a generat o bibliotecă de 155 de linii celulare cu mutații ale ADN-ului mitocondrial, fiecare având un impact distinct asupra performanței mitocondriale. Ulterior, au validat că aceste celule pot genera șoareci cu mutații unice ale ADN-ului mitocondrial. Acești șoareci le-au permis să descopere o corelație puternică între funcția mitocondrială și dezvoltarea embrionară timpurie, sugerând că un anumit nivel de energie este necesar pentru dezvoltarea normală.
Cum schimbă această nouă resursă tratamentul tulburărilor mitocondriale?
„Biblioteca noastră este un mare milestone și este foarte diversă, cu un grad de diversitate similar cu cele 260 de mutații cauzatoare de boli cunoscute”, spune Fan. „Și cu această colecție de celule mutante, putem analiza nu doar mutațiile ereditare, ci și pe cele care apar din cauza altor stresuri, cum ar fi factorii de mediu sau îmbătrânirea.”
Noua platformă și biblioteca deschid noi perspective în domeniul ADN-ului mitocondrial. Cu capacitatea de a genera mai rapid mutații ale ADN-ului mitocondrial, dezvoltarea de terapii pentru bolile și disfuncțiile mitocondriale va avansa și ea mai repede. Modelele de șoareci reprezintă deja un pas semnificativ înainte pentru acest domeniu, iar cercetătorii sunt dornici să exploreze și modelele umane într-un context mai relevant pentru oameni.
„Majoritatea bolilor umane vin cu sau cauzează disfuncții mitocondriale”, afirmă Evans. „Progresul în acest domeniu a fost limitat, dar această nouă platformă va stimula o mulțime de cercetări importante care indică abordări terapeutice pentru a combate bolile mitocondriale, dar și bolile sau condițiile asociate cu disfuncția mitocondrială, cum ar fi cancerul sau îmbătrânirea.”
Alți autori ai studiului includ Lillian Crossley, Hunter Robbins, Mingxiao He, Yang Dai, Morgan Truitt, Annette Atkins și Michael Downes de la Salk, precum și Tae Gyu Oh de la Salk și Universitatea din Oklahoma.
