O nouă strategie valorifică vulnerabilitatea genetică în cancerul colorectal
Cercetătorii au identificat o abordare terapeutică inovatoare pentru cancerul colorectal, exploatând o vulnerabilitate genetică specifică întâlnită în majoritatea pacienților.
Studiul se concentrează asupra genei adenomatous polyposis coli (APC), un supresor tumoral esențial care este mutat în aproximativ 60% până la 85% din cazurile de cancer colorectal. Deoarece restaurarea farmacologică directă a funcției APC este dificilă, echipa de cercetare a utilizat o strategie de letalitate sintetică pentru a identifica parteneri care, atunci când sunt inhibați, ucid în mod specific celulele care nu au gena APC.
Prin screening bioinformatic și validare experimentală, enzima aldehidă dehidrogenază 2 (ALDH2) a fost identificată ca un candidat principal pentru această intervenție țintită.
Rezultatele arată că inhibitorul ALDH2 disulfiram, un medicament utilizat tradițional în tratamentul alcoolismului, reduce semnificativ proliferarea celulelor canceroase deficitare în APC, fără a afecta celulele sănătoase cu APC normal. Din punct de vedere mecanic, pierderea APC predispune deja celulele la niveluri crescute de specii reactive de oxigen (ROS). Introducerea unui inhibitor ALDH2 determină o acumulare continuă a acestor molecule volatile în celulele tumorale, ceea ce declanșează calea de semnalizare ASK1/JNK, care inițiază în final moartea celulară programată, sau apoptoza.
Teste de laborator efectuate pe diverse linii celulare umane de cancer colorectal au demonstrat că tratamentul cu disulfiram duce la oprirea în faza G0/G1, oprind eficient diviziunea celulelor canceroase. Eficiența acestui tratament a fost confirmată și în modele de xenogrefă tumorale, unde administrarea de disulfiram a încetinit semnificativ creșterea tumorii și a redus masa totală a tumorii la șoareci. Interesant este că studiul a constatat că adăugarea unei concentrații scăzute de ioni de cupru a sporit și mai mult activitatea anti-tumorală a inhibitorului.
Această cercetare subliniază o schimbare promițătoare către medicina personalizată pentru malignitățile gastrointestinale. Folosind deficiența APC ca biomarker, medicii ar putea eventual identifica pacienții care sunt cei mai susceptibili să răspundă la inhibarea ALDH2. Deoarece disulfiram este deja un medicament aprobat, aceste descoperiri sugerează o oportunitate rentabilă și eficientă în timp pentru reutilizarea medicamentului în lupta împotriva uneia dintre cele mai mortale forme de cancer din lume. Deși rezultatele sunt încurajatoare, studiul menționează că sunt necesare teste clinice suplimentare pentru a confirma siguranța și eficacitatea acestei strategii la pacienții umani.
