Compuși noi reduc inflamația fără a slăbi apărarea imunitară
O echipă de cercetători de la Scripps Research a dezvoltat o nouă clasă de compuși medicamentoși care diminuează inflamația dăunătoare, păstrând în același timp capacitatea organismului de a lupta împotriva infecțiilor, un obiectiv dorit de mult în tratamentul bolilor autoimune.
Compușii, denumiți ENDOtollins, acționează prin întreruperea unei „strângeri de mână moleculare” între două proteine din interiorul celulelor imunitare.
Cercetarea, publicată în Nature Chemical Biology pe 6 aprilie 2026, ar putea conduce la tratamente mai precise pentru afecțiuni precum lupusul, artrita reumatoidă și artrita juvenilă, care afectează împreună peste 15 milioane de americani.
„Un aspect esențial al abordării noastre este să începem prin a înțelege mecanismele biologice implicate”, afirmă Sergio D. Catz. „Prin realizarea acestui lucru, putem viza mai ușor căile care generează inflamația fără a afecta alte procese importante.”
Tratamentele actuale pentru bolile autoimune, cum ar fi hidroxiclorochina, blochează în mod general endozomii, compartimentele din interiorul celulelor care sortează și procesează materialele ce declanșează răspunsurile imune. Deși eficiente, aceste tratamente pot provoca efecte secundare semnificative, inclusiv probleme gastrointestinale și, mai rar, daune ale vederii, determinând un număr considerabil de pacienți să abandoneze tratamentul.
Catz și echipa sa au adoptat o abordare diferită: s-au concentrat pe două proteine, Munc13-4 și syntaxin 7, care trebuie să se lege între ele pentru a activa receptori imuni denumiți receptori Toll-like (TLR) în interiorul endozomilor. Această „strângere de mână moleculară” joacă un rol cheie în detectarea ADN-ului și ARN-ului străin provenit de la invadatori precum virușii și bacteriile. Totuși, în bolile autoimune, TLR-urile devin hiperactive, detectând acizi nucleici proprii, de exemplu, din capcanele extracelulare ale neutrofilelor, și declanșează inflamație cronică și dăunătoare chiar și în absența unei amenințări reale.
În colaborare cu coautorul Hugh Rosen, echipa a testat aproximativ 32.000 de compuși, cu sprijinul Centrului de Screening Molecular al institutului. Cercetătorii au identificat molecule care blochează specific interacțiunea Munc13-4–syntaxin 7 fără a perturba alte funcții celulare. Deoarece Munc13-4 se găsește în principal în celulele imunitare, compușii oferă o modalitate țintită de a calma inflamația.
„Cele mai multe tratamente pentru bolile autoimune gestionează simptomele; nu schimbă evoluția de bază a bolii”, afirmă Rosen. „Ceea ce este incitant în legătură cu această abordare este potențialul său de a modifica boala: vizând mașinăria moleculară specifică care generează inflamația, în loc să suprimați în mod general sistemul imunitar.”
O inovație esențială a fost screening-ul compușilor într-un mediu celular intact. Spre deosebire de multe abordări de screening a medicamentelor, care extrag proteine din celulă, Catz și echipa sa au dezvoltat o metodă care menține compartimentele celulare intacte.
„Prin păstrarea proteinelor în mediul lor natural, creștem probabilitatea ca compușii identificați să funcționeze efectiv în celulele vii”, afirmă Jennifer Johnson.
Cel mai potent compus, ENDO12, a redus inflamația în modele animale care au fost, de asemenea, tratate cu o moleculă activatoare a TLR. Nivelurile sanguine ale markerilor inflamatori, inclusiv activatorii sistemului imunitar IL-6 și IFN-γ, precum și enzima mieloperoxidază, au scăzut semnificativ în cazul celor tratați.
Este esențial că ENDO12 nu a afectat capacitatea modelelor animale de a lupta împotriva unei infecții virale reale: acestea au prezentat un răspuns imunitar antiviral normal când au fost expuse la un virus. Această selectivitate răspunde unei preocupări majore legate de medicamentele imunosupresoare: că diminuarea inflamației ar putea lăsa pacienții vulnerabili la infecții.
Următorii pași ai echipei includ testarea ENDOtollinelor în modele care imită mai bine bolile autoimune umane, precum și optimizarea chimiei compușilor pentru o posibilă utilizare clinică.
Pe lângă condițiile autoimune, cercetătorii sugerează că ENDOtollins ar putea ajuta la tratarea furtunilor de citokine, reacții imune periculoase întâlnite la pacienții cu COVID-19 sever și ca efect secundar al terapiei CAR-T pentru cancer. Ambele implică IL-6 excesiv și inflamație necontrolată.
Deși traducerea acestor descoperiri în tratamente pentru pacienți rămâne un obiectiv pe termen lung, Catz subliniază că înțelegerile mecanice sunt valoroase în sine. ENDOtollins pot servi ca instrumente de precizie pentru a explora alte procese celulare reglate de endozomi și lizozomi, inclusiv căile implicate în neurodegenerare și disfuncție imunitară. Înțelegerea modului în care aceste compartimente devin stresate sau disfuncționale ar putea avea implicații largi pentru înțelegerea și tratamentul bolilor umane.
