Cercetătorii au descoperit cum semnalele de stres afectează sistemul imunitar îmbătrânit
Pe măsură ce îmbătrânim, capacitatea noastră de a menține un sistem imunitar sănătos și un sânge de calitate scade treptat, în principal din cauza scăderii eficienței celulelor stem hematopoietice (HSC), care sunt responsabile pentru producerea tuturor tipurilor de celule sanguine.
În mod normal, HSC-urile pot atât să se autorenoveze, cât și să genereze un amestec echilibrat de celule sanguine. Totuși, odată cu trecerea timpului, acestea produc mai puține celule noi, favorizând anumite celule, cum ar fi cele mieloide, în detrimentul celor limfoide, și au dificultăți în a susține un răspuns imunitar robust.
Această scădere a funcției HSC-urilor este influențată de acumularea de daune celulare, schimbări în activitatea genelor, inflamații de nivel scăzut persistente și modificări ale mediului din măduva osoasă. Totuși, mecanismele precise prin care aceste diverse stresuri contribuie la slăbirea HSC-urilor au rămas neclare.
Cercetătorii de la Universitatea din Tokyo, Japonia, și de la St. Jude Children’s Research Hospital, SUA, au căutat să descopere un mecanism care explică modul în care stresurile legate de vârstă determină deteriorarea funcțională a HSC-urilor, concentrându-se pe axa de semnalizare receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3)-mixed lineage kinase like (MLKL), un drum asociat în mod tradițional cu necroptoză, sau moarte celulară programată.
Studiul a fost condus de Masayuki Yamashita, care, la momentul investigației, era profesor asistent la Institutul de Științe Medicale, Universitatea din Tokyo. Coautori ai studiului sunt Atsushi Iwama de la același institut și Yuta Yamada de la St. Jude Children’s Research Hospital, care era student absolvent la Institutul de Științe Medicale, Universitatea din Tokyo.
Masayuki Yamashita explică motivația din spatele studiului, afirmând: „Am descoperit un fenotip neașteptat în HSC-urile șoarecilor knockout MLKL, care au fost tratați repetat cu 5-fluorouracil, unde schimbările funcționale asociate cu îmbătrânirea au fost semnificativ atenuate, deși nu s-a observat o diferență detectabilă în moartea HSC-urilor, ceea ce ne-a determinat să investigăm dacă acest drum ar putea induce schimbări funcționale dincolo de moartea celulară.”
Această observație a mutat atenția cercetării către un rol nonletal al MLKL, un concept evidențiat ulterior în studiul publicat în Volumul 17 al revistei Nature Communications, pe 6 aprilie 2026.
În cadrul investigației, echipa a utilizat un amestec de modele genetice de șoareci, tratamente cu stres și teste funcționale. Au folosit șoareci de tip sălbatic, șoareci deficienți în MLKL și RIPK3, împreună cu șoareci reporter specializați capabili să detecteze activarea MLKL printr-un biosenzor bazat pe transfer de energie Förster. Șoarecii au fost expuși la stresori care imită îmbătrânirea, inclusiv inflamație, stres de replicare și stres oncogenic. Funcția HSC-urilor a fost evaluată în principal prin transplantul de măduvă osoasă, care măsoară capacitatea celulelor stem de a regenera sistemul sanguin.
Analizele complementare au inclus citometrie în flux, expansiune ex vivo, RNA-seq, test pentru cromatina accesibilă prin transpozază, microscopie de înaltă rezoluție, teste metabolice și analize mitocondriale, oferind o înțelegere detaliată a modului în care activarea nonletală a MLKL afectează funcția HSC la nivel molecular, celular și de organelă.
Rezultatele au relevat un rol nou, non-necroptotic pentru MLKL în îmbătrânirea HSC-urilor. Deși MLKL este de obicei asociat cu moartea celulară, activarea sa în HSC-uri nu a crescut rata de moarte celulară și nu a redus numărul de celule. În schimb, activarea MLKL indusă de stres a fost tranzitorie și localizată în mitocondrii, unde a provocat daune directe, reducând potențialul membranar, alterând structura mitocondrială și afectând producția de energie. Aceste schimbări au determinat HSC-urile să prezinte caracteristici specifice îmbătrânirii, cum ar fi diminuarea auto-renovării, reducerea diferențierii limfoide și o tendință către o producție biased mieloidă.
În mod crucial, ștergerea sau inactivarea MLKL a ameliorat semnificativ aceste defecte. HSC-urile deficiente în MLKL și-au menținut capacitatea regenerativă, au produs celule imune mai sănătoase, au prezentat daune ADN mai scăzute și au păstrat funcția mitocondrială, chiar și sub stres sau în animale în vârstă. Interesant este că aceste îmbunătățiri au avut loc fără modificări substanțiale în expresia genică sau accesibilitatea cromatinei, sugerând că MLKL determină îmbătrânirea HSC-urilor în principal prin mecanisme post-transcripționale și la nivel de organelă, mai degrabă decât prin reglementarea transcripțională sau inflamație.
Aceaste descoperiri au implicații largi pentru înțelegerea îmbătrânirii și pentru potențiale terapii. Prin corelarea diverselor semnale de stres cu disfuncția mitocondrială prin intermediul MLKL, studiul identifică o cale comună care stă la baza îmbătrânirii HSC-urilor.
Pe termen lung, această cercetare ar putea conduce la terapii care să păstreze funcția celulelor stem hematopoietice, îmbunătățind în cele din urmă recuperarea și sănătatea pe termen lung pentru pacienții care urmează chimioterapie, radiații sau transplant. Prin dezvăluirea modului în care activarea nonletală a căilor de moarte celulară determină îmbătrânirea celulelor stem, aceste descoperiri ar putea inspira noi clase de medicamente protectoare mitocondriale sau modulatoare ale necroptozei.
În concluzie, acest studiu dezvăluie un rol anterior nerecunoscut al MLKL ca regulator nonletal al îmbătrânirii celulelor stem. În loc să inducă moartea celulară, MLKL acționează ca un factor de răspuns la stres care dăunează mitocondriilor și determină declinul funcțional în HSC-uri. Aceste perspective nu doar că redefinează rolul proteinelor legate de necroptoză, ci deschid și noi direcții pentru înțelegerea și intervenția posibilă în îmbătrânirea sistemului hematopoietic.
