Cercetătorii elimină celulele „zombie” și repară leziunile hepatice la șoareci
Cercetătorii de la UCLA au descoperit un grup nociv de celule imunologice care se acumulează în țesuturile îmbătrânite și în ficatul persoanelor cu boală hepatică grasă.
Când aceste celule au fost îndepărtate în cazul șoarecilor, inflamația a scăzut brusc, iar leziunile hepatice s-au inversat, chiar dacă animalele au continuat să consume o dietă nesănătoasă.
Studiul, publicat în Nature Aging, se concentrează pe senescența celulară, un proces declanșat de stres, în care celulele încetează să se dividă, dar nu mor. Aceste celule persistente, denumite adesea „celule zombie”, rămân active în țesuturi și eliberează un flux constant de semnale inflamatorii care pot deteriora celulele din jur.
„Celulele senescente sunt relativ rare, dar gândiți-vă la ele ca la o mașină defectă pe autostrada 405”, a declarat Anthony Covarrubias. „O singură mașină oprită poate bloca traficul pe distanțe mari. Acum imaginați-vă cinci sau zece dintre ele acumulându-se lent. Asta face aceste celule într-un țesut: chiar și un număr mic cauzează o distrugere enormă.”
Întrebarea despre misterioasele macrofage a persistat timp de ani de zile. Cercetătorii s-au întrebat dacă macrofagele, celulele imune care patrulează organismul și curăță resturile, pot deveni cu adevărat senescente. Mulți au crezut că nu. Un motiv pentru confuzie este că macrofagele sănătoase arată deja unele dintre aceleași caracteristici moleculare întâlnite în celulele senescente, ceea ce face dificilă deosebirea între stările normale și cele disfuncționale.
Echipa de la UCLA a abordat această problemă prin identificarea unei semnături moleculare clare. Aceștia au descoperit că combinația a două proteine, p21 și TREM2, marchează fiabil macrofagele care sunt cu adevărat senescente și nu mai funcționează corect, în timp ce continuă să genereze inflamație în țesuturile din apropiere.
Folosind acest marker, cercetătorii au observat o schimbare dramatică odată cu înaintarea în vârstă. La șoarecii tineri, doar aproximativ 5% dintre macrofagele hepatice erau senescente. La șoarecii mai în vârstă, acest număr a crescut între 60 și 80%, corelându-se strâns cu creșterea inflamației hepatice cronice observate odată cu îmbătrânirea.
Îmbătrânirea nu este singurul factor care contribuie la această acumulare. Cercetătorii au descoperit că excesul de colesterol poate, de asemenea, să împingă macrofagele într-o stare senescentă. Când macrofagele sănătoase au fost expuse la niveluri ridicate de colesterol LDL în laborator, acestea au încetat să se mai dividă, au început să elibereze proteine inflamatorii și au afișat aceeași semnătură p21-TREM2.
„Fiziologic, macrofagele pot gestiona metabolismul colesterolului”, a afirmat Ivan Salladay-Perez. „Însă, într-o stare cronică, devine patologic. Și când ne uităm la boala hepatică grasă, care este determinată de supra-alimentație și prea mult colesterol în sânge, acel exces de colesterol pare să fie un factor major în creșterea populației de macrofage senescente.”
Aceasta deschide o posibilitate mai largă conform căreia dietele bogate în grăsimi și colesterol ar putea accelera îmbătrânirea biologică prin promovarea senescenței macrofagelor nu doar în ficat, ci și în alte organe precum creierul, inima și țesutul adipos.
Pentru a testa dacă eliminarea acestor celule ar putea îmbunătăți sănătatea, echipa a tratat șoarecii cu ABT-263, un medicament conceput pentru a elimina selectiv celulele senescente. Efectele au fost dramatice. La șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și colesterol, dimensiunea ficatului a scăzut de la aproximativ 7% din greutatea corporală la un procent mai sănătos de 4-5%. Greutatea corporală a scăzut, de asemenea, cu aproximativ 25%, de la aproximativ 40 de grame la aproximativ 30 de grame.
Ficatele tratate păreau mai mici și mai sănătoase, având o culoare roșie normală, comparativ cu ficatul mărit și galbenicios observat la animalele netratate.
Rezultatele sugerează că eliminarea macrofagelor senescente poate produce îmbunătățiri metabolice majore, chiar și fără modificarea dietei. „Asta m-a impresionat”, a spus Salladay-Perez. „Eliminarea celulelor senescente nu doar încetinește boala hepatică grasă – o inversează, de fapt.”
Pentru a explora dacă constatările se aplică și oamenilor, cercetătorii au analizat un set genomic existent din biopsii hepatice umane. Aceștia au descoperit că aceeași semnătură a macrofagelor senescente era semnificativ mai mare în ficatul bolnav comparativ cu cel sănătos. Aceasta sugerează că senescența macrofagelor ar putea contribui, de asemenea, la bolile hepatice cronice la oameni.
Problema este deosebit de urgentă în Los Angeles, unde se estimează că 30-40% dintre rezidenți sunt afectați de boala hepatică grasă, cu rate și mai mari în comunitățile latine. Opțiunile de tratament rămân limitate, iar instrumentele pentru detectarea timpurie sunt încă insuficiente.
„Aceasta este o uriașă criză de sănătate publică în devenire”, a declarat Covarrubias. „Vedem boala hepatică grasă la oameni din ce în ce mai tineri. Așadar, suntem foarte încântați să facem progrese în înțelegerea a ceea ce o determină și să identificăm tipurile de celule pe care am putea să le țintim.”
Deși ABT-263 a funcționat la șoareci, este prea toxic pentru utilizarea pe scară largă la oameni. Echipa de cercetare plănuiește să caute compuși mai siguri care să poată elimina selectiv macrofagele senescente fără efecte secundare dăunătoare.
Ei investighează, de asemenea, dacă procese similare au loc în alte boli legate de îmbătrânire. De exemplu, în creier, microglia, care sunt macrofagele sistemului nervos central, ar putea deveni senescente în condiții precum boala Alzheimer, pe măsură ce se confruntă cu cantități mari de resturi celulare.
Descoperirile susțin ipoteza geroscience, care propune că un singur proces de bază al îmbătrânirii poate conduce la multiple boli. În acest caz, acumularea macrofagelor senescente poate contribui la condiții variate, de la boala hepatică grasă la ateroscleroză, Alzheimer și cancer.
„Dacă înțelegi cu adevărat mecanismele de bază care conduc inflamația odată cu îmbătrânirea, poți viza aceleași mecanisme pentru a trata nu doar boala hepatică grasă, ci și ateroscleroza, Alzheimer și cancer”, a afirmat Salladay-Perez. „Totul se leagă de înțelegerea modului în care apar aceste celule în primul rând.”
