Cercetătorii au identificat un mecanism care determină inflamația în creierul afectat de Alzheimer
Creierul dispune de propriile sale apărări imune care ajută la detectarea amenințărilor și la protejarea celulelor nervoase.
Însă, dovezi tot mai convingătoare sugerează că, în cazul bolii Alzheimer, aceste celule imune intră într-o stare de activare cronică. În loc să ajute, ele declanșează inflamații continue care pot deteriora conexiunile dintre celulele cerebrale.
Recent, cercetătorii de la Scripps Research au identificat un mecanism molecular care pare să joace un rol esențial în acest proces. Folosind celule cerebrale umane afectate de Alzheimer și alte modele experimentale, echipa a descoperit o modificare chimică care poate duce răspunsul imunitar al creierului la o activitate excesivă. Rezultatele, publicate în revista Cell Chemical Biology, indică o nouă țintă promițătoare pentru viitoarele tratamente împotriva Alzheimer.
Studiul se concentrează asupra unei proteine numite STING, care, în mod normal, face parte din sistemul de alarmă al organismului împotriva amenințărilor. Cercetătorii au constatat că, în boala Alzheimer, STING suferă o modificare chimică cunoscută sub numele de S-nitrozilare (sau SNO, o reacție care implică sulf, oxigen și azot). Această alterare pare să facă proteina excesiv de activă, alimentând inflamația dăunătoare.
Când oamenii de știință au blocat această modificare chimică specifică într-un model pe șoareci al bolii Alzheimer, nivelurile de neuroinflamație au scăzut.
„Acesta este un nou și important țintă terapeutic pentru boala Alzheimer”, a declarat autorul principal Stuart Lipton, titular al Catedrei Step Family Foundation la Scripps Research. „Este incitant să vedem că blocarea acestui comutator la șoareci reduce inflamația și protejează conexiunile neuronale care sunt pierdute în Alzheimer, mai ales pentru că am descoperit că aceeași cale este activată în mostrele de creier uman afectate de Alzheimer și în modelele derivate din celule stem umane.”
Mai bine de 30 de ani, Lipton a descoperit procesul biologic cunoscut sub numele de S-nitrozilare. În timpul acestei reacții, o moleculă legată de oxigenul nitric (NO) se atașează de un aminoacid cisteină dintr-o proteină, creând ceea ce știința numește „SNO” și modificând comportamentul proteinei.
Lucrările anterioare din laboratorul lui Lipton au arătat că acest proces poate fi declanșat de factori precum îmbătrânirea, inflamația și expunerea la mediu, inclusiv poluarea aerului și fumul de incendiu. Atunci când un număr mare de proteine sunt afectate, perturbarea rezultată, descrisă ca o „FURIE SNO”, poate interfera cu funcția celulară normală.
Cercetătorii au asociat acest fenomen cu mai multe boli, inclusiv cancer, boala Parkinson și boala Alzheimer.
Pentru noul studiu, echipa lui Lipton s-a concentrat asupra STING, deoarece cercetările anterioare deja îl conectaseră cu inflamația în boala Alzheimer. Condusă de cercetătoarea postdoctorală Lauren Carnevale, echipa a colaborat cu profesorul John Yates III de la Scripps Research, expert de frunte în spectrometria de masă. Împreună, au identificat locul exact de pe STING unde are loc S-nitrozilarea.
Investigația lor a relevat că reacția vizează o componentă specifică a proteinei numită cisteină 148. Odată ce acest loc devine S-nitrozilat, STING începe să se grupeze în complexe mai mari care activează răspunsurile inflamatorii.
Cercetătorii au detectat niveluri ridicate ale acestei forme alterate, cunoscută sub numele de SNO-STING, în țesutul cerebral postmortem al persoanelor cu boala Alzheimer. Niveluri crescute au fost, de asemenea, găsite în celulele imune cerebrale umane cultivate în laborator și expuse la proteine asociate cu Alzheimer, precum și într-un model pe șoareci al bolii.
Echipa a descoperit că aglomerările de proteine asociate în mod obișnuit cu boala Alzheimer, inclusiv amiloid-beta și alfa-sinucleină, pot declanșa S-nitrozilarea STING. Această descoperire sugerează că inflamația ar putea rămâne prinsă într-un ciclu repetitiv. Aglomeratele proteice, împreună cu îmbătrânirea și factorii de mediu, pot aprinde inflamația care generează oxid nitric. Acest oxid nitric poate apoi să promoveze S-nitrozilarea STING, ceea ce duce la o inflamație și mai mare și amplifică procesul.
Pentru a testa dacă întreruperea acestui ciclu ar putea ajuta, cercetătorii au proiectat o versiune a STING care nu avea cisteină 148 și, prin urmare, nu putea suferi S-nitrozilare. Când această proteină modificată a fost introdusă într-un model pe șoareci al bolii Alzheimer, celulele imune cerebrale au arătat niveluri mult mai scăzute de inflamație. La fel de important, sinapsele care conectează celulele nervoase au fost protejate de deteriorare. Păstrarea acestor conexiuni este puternic asociată cu protecția împotriva declinului cognitiv observat în demență.
„Ceea ce face această țintă deosebit de promițătoare este că putem calma supraactivarea patologică a STING fără a opri răspunsul imunitar normal”, spune Lipton. „Îți trebuie în continuare STING pentru a te proteja de infecții, iar când vizăm cisteina 148, nu blocăm întreaga moleculă; împiedicăm doar STING să devină supraactiv.”
Echipa de cercetare dezvoltă acum molecule mici concepute pentru a bloca cisteina 148 și plănuiește să le evalueze în studii preclinice viitoare.
