Cercetătorii descoperă cum bacteriile intestinale pregătesc intestinul să combată inflamația
O cercetare recentă realizată de Northwestern Medicine, publicată în Nature Communications, sugerează că o substanță produsă atunci când bacteriile intestinale digeră fibra dietetică poate lăsa o marcă moleculară durabilă pe celulele care alcătuiesc mucoasa intestinală.
Această amprentă pare să promoveze toleranța imună și ar putea ajuta la protejarea împotriva afecțiunilor asemănătoare bolii inflamatorii intestinale, chiar și după ce expunerea la metabolit a încetat.
Yingzi Cong, profesor de gastroenterologie, microbiologie-imunologie și patologie, a fost autor principal și corespondent al studiului.
Cercetătorii afirmă că rezultatele susțin ideea că compușii benefici produși de microbiota intestinală pot „instru” efectiv mucoasa intestinală, ajutând-o să păstreze toleranța imună în timp.
„Laboratorul nostru a fost de mult timp interesat de modul în care microbiota intestinală reglează răspunsurile imune la suprafețele mucoase intestinale”, a declarat Tianming Yu, profesor asistent de medicină în Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, autor principal și corespondent al studiului. „Acizii grași cu lanț scurt (SCFA), care sunt produși de bacteriile intestinale în timpul fermentării fibrei dietetice, sunt cunoscuți pentru efectele lor antiinflamatorii în intestine.”
Cu toate acestea, o întrebare majoră a rămas nerezolvată, a spus Yu.
„O proporție mare de butirat din intestin este rapid absorbită și metabolizată de celulele epiteliale intestinale (IEC), ceea ce limitează cantitatea de butirat liber care poate ajunge direct la celulele imune subiacente”, a spus Yu. „Aceasta ne-a determinat să ne întrebăm dacă butiratul ar putea acționa prin IEC-uri pentru a regla imunitatea intestinală.”
Pentru a investiga, cercetătorii au administrat șoarecilor butirat în apa de băut pentru o perioadă determinată, apoi au întrerupt tratamentul. La două săptămâni după ce butiratul a fost retras, celulele T CD4+ continuau să producă niveluri crescute de IL-10, o citokină antiinflamatorie importantă care ajută la controlul inflamației intestinale.
Șoarecii tratați au fost, de asemenea, mai rezistenți la colita indusă chimic. Comparativ cu animalele netratate, acestea au avut o pierdere în greutate mai mică, niveluri mai scăzute de markeri inflamatori și au dezvoltat leziuni tisulare mai puțin severe. Potrivit studiului, această protecție a depins de semnalizarea IL-10.
Cercetătorii au mai constatat că efectul de durată nu a rezultat din modificări ale microbiomului intestinal în sine. În experimentele cu șoareci sterili, care nu au microbi, butiratul a creat totuși un mediu imuno-regulator persistent.
„Am descoperit că tratamentul oral cu butirat induce un răspuns imuno-regulator sustenabil în intestine, caracterizat prin creșterea producției de IL-10 în celulele T CD4+ și protecție împotriva inflamației intestinale chiar și după ce tratamentul cu butirat a fost oprit”, a spus Yu. „Acest efect a fost observat și la șoarecii sterili, sugerând că butiratul poate stabili un mediu intestinal de durată care nu depinde de stimularea microbiană continuă.”
Următorul pas al echipei a fost să se concentreze asupra celulelor epiteliale intestinale (IEC), care formează bariera fizică între organism și microbiom. În experimentele de laborator, celulele epiteliale expuse la butirat au generat o creștere semnificativă a producției de IL-10 în celulele T de șoarece și umane.
„Am mai constatat că mediul condiționat din IEC-urile tratate cu butirat a indus puternic celulele T CD4+ care produc IL-10 în ambele sisteme de cultură celulară cu celule T de șoarece și umane”, a spus Yu. „Aceste descoperiri sugerează că IEC-urile secretă anumiți factori imuno-regulatori după tratamentul cu butirat, iar acești factori pot acționa asupra celulelor T.”
Echipa a folosit analiza metabolomică pentru a căuta molecule care ar putea transporta acest semnal. Un candidat probabil a fost N1-acetilspermidina. Compusul a crescut producția de IL-10 în celulele T și părea să contribuie la o parte din activitatea imuno-regulatorie generată de celulele epiteliale expuse la butirat, a declarat Yu.
„Din punct de vedere mecanic, am descoperit că butiratul acționează asupra IEC-urilor și induce activarea transcripțională și epigenetică susținută a Sat1, o enzimă biosintetică a acetilpoliaminelor”, a spus Yu. „Aceasta promovează producția metabolitului N1-acetilspermidină, care contribuie la capacitatea mediului condiționat din IEC-urile tratate cu butirat de a induce producția de IL-10 în celulele T CD4+.”
Rezultatele contestă ideea tradițională că celulele epiteliale intestinale sunt în principal răspunsuri temporare, a căror rol principal este să servească drept barieră. În schimb, descoperirile sugerează că aceste celule pot reține o amprentă moleculară de durată a semnalelor benefice provenite din microbiom.
„Semnificația acestei lucrări este că identifică un mecanism prin care un metabolit derivat din microbiota poate crea o interacțiune durabilă între epitel și celulele T”, a spus Yu. „Epitelul intestinal este adesea văzut ca o barieră efemeră care răspunde rapid la stimulii luminali. Descoperirile noastre sugerează că acesta poate reține, de asemenea, o amprentă de lungă durată a unui semnal de metabolit microbian. Studiul introduce, de asemenea, ideea că metabolitele microbiene benefice pot „instru” IEC-urile pentru a menține toleranța imună în timp.”
Mai multe cercetări vor fi necesare pentru a confirma descoperirile și a determina dacă același mecanism funcționează și la oameni, dar Yu a spus că acest lucru ar putea avea în cele din urmă implicații pentru boala inflamatorie intestinală.
„Un pas important următor este să determinăm cum funcționează această cale metabolică epitelială în bolile intestinale umane, în special la pacienții cu boală inflamatorie intestinală”, a spus Yu. „Suntem interesați să testăm dacă calea butirat-Sat1-N1-acetilspermidină este modificată în IEC-urile umane și dacă aceasta corelează cu reglarea imunității sau cu activitatea bolii.”
Cercetătorii intenționează, de asemenea, să investigheze alți metaboliti care ar putea contribui la efect. N1-acetilspermidina, de una singură, nu a explicat în totalitate toată activitatea imuno-regulatorie observată în experimente.
Pe termen lung, Yu a spus că descoperirile ar putea extinde înțelegerea științifică asupra relației dintre dietă, metabolitele produse de microbi intestinali și mucoasa intestinală.
„Multe studii s-au concentrat pe modul în care inflamația poate lăsa o memorie dăunătoare în celulele epiteliale, dar descoperirile noastre sugerează că metabolitele microbiene benefice pot, de asemenea, să stabilească programe epiteliale protective”, a spus el. „Înțelegerea modului în care dieta, metabolitele derivate din microbiota și inflamația modelează memoria epitelială intestinal
